9. Inmunosupresores

Contenido

Inmunosupresores
1. Indicaciones terapéuticas y posología
2. Características farmacocinéticas
3. Fuentes de variabilidad interindividual
3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
3.2. Diferenciación por sexo biológico
3.3. Principales marcadores farmacogenéticos
3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM
5. Bibliografía

Autores: María Dolores Aumente Rubio y Patricio Más Serrano

Inmunosupresores

1. Indicaciones terapéuticas y posología

La inmunosupresión del paciente trasplantado tiene como objetivo asegurar la viabilidad del injerto y prevenir el rechazo agudo. La inmunosupresión clásicamente se basa en el empleo de un anticalcineurínico, ciclosporina (CSA) o tacrolimus (TAC), asociado a un fármaco antiproliferativo, derivado de ácido micofenólico (MPA) o inhibidor de mTOR (mammalian Target of Rapamycin), y esteroides. Actualmente no hay consenso sobre el régimen inmunosupresor ideal, aunque el TAC es la columna vertebral de cualquier esquema inmunosupresor sobre todo en el post-trasplante inmediato. Los inmunosupresores actúan en lugares diferentes de la cascada de activación de los linfocitos T y B:

CSA y TAC bloquean la producción de IL-2 y otras citoquinas secretadas por los linfocitos T. CSA se une a la ciclofilina, mientras que TAC se une al FKBP12 y ambos complejos inhiben la actividad fosfatasa de la calcineurina.
Azatioprina (AZA) y micofenolato mofetilo (MMF) inhiben la síntesis de nucleótidos. MMF inhibe la enzima inosin-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), bloqueando la síntesis de purinas.
Los Inhibidores de la m-TOR, sirolimus (SRL) y everolimus (EVE), inhiben la transducción de la señal de factores de crecimiento. Al igual que TAC se unen a FKBP12 y este complejo se une al m-TOR. Actúan en fases posteriores a los inhibidores de la calcineurina por tanto presentan inmunosupresión sinérgica.

En la tabla 1, se indica la posología inicial de los inmunosupresores.

Tabla 1. Posología inicial de los immunosupresores

Fármaco	Posología
Ciclosporina	10-15mg/kg/día repartidos en dos tomas y después se reduce a 2- 6mg/kg/día. En pediatría: dosis similares a la de adultos. La dosis intravenosa suele ser 1/3 de la que correspondería por vía oral administrada en perfusión de 2-6 horas.
Tacrolimus	0,1-0,2 mg/kg/día. En pediatría: 0,3 mg/kg/día. Existen tres formulaciones: Prograf $^{®}$ , de liberación inmediata que se administra cada 12 horas y Advagraf $^{®}$ y Envarsus $^{®}$ , de liberación prolongada que se administran una vez al día. La dosis total diaria es la misma con Prograf $^{®}$ y Advagraf $^{®}$ , pero con Envarsus $^{®}$ se requiere un 70% de la dosis utilizada con las otras formulaciones. La dosis intravenosa suele ser de 1/5 o 1/3 de la que le correspondería por vía oral y se recomienda emplear perfusión continua. Dosis IV=0,05-0,10 mg/kg/día y en pediatría 0,075-0,1 mg/kg/día.
Acido micofenólico	500-1000 mg/12h de micofenolato mofetilo y 360-720 mg/12h de micofenolato de sodio (ácido micofenólico con recubrimiento entérico). En pediatría: 600 mg/m $^{2}$ /12h de micofenolato mofetilo.
Sirolimus	6 mg (dosis de carga) seguida de 2 mg/día. En pediatría: 3mg/m $^{2}$ (dosis de carga) seguido de 1-3 mg/m $^{2}$ /día.
Everolimus	0,75 mg/12h o 1,5 mg/12h cuando se combina con ciclosporina o tacrolimus, respectivamente. En pediatría: 0,8 mg/m $^{2}$ /12h.

2. Características farmacocinéticas

Las características farmacocinéticas de los inmunosupresores se resumen en la Tabla 2. Destaca una biodisponibilidad (F) baja y muy variable. La presencia de alimentos disminuye tanto la velocidad, como el grado de absorción, especialmente después de una comida rica en grasas, por lo que se recomienda administrar la medicación en ayunas (1 hora antes o 2 horas después de la ingesta). Del mismo modo, es importante para todos estos fármacos mantener un patrón estable de ingesta en relación a los alimentos.

Sin embargo los alimentos no tuvieron ningún efecto sobre el grado de absorción de micofenolato mofetilo ni de micofenolato de sodio, aunque la concentración máxima (Cmax) disminuyó en presencia de alimentos un 40% y un 33%, respectivamente. Existen dos formulaciones orales de ácido micofenólico (MPA): micofenolato de mofetilo (MMF) y sal sódica de ácido micofenólico (SMF). MMF se absorbe en el estómago, a continuación se desterifica y se transforma en MPA, su metabolito activo, mientras que SMF se absorbe en intestino delgado (1000 mg de MMF libera una cantidad similar de MPA que 720 mg de SMF).

Los inmunosupresores se distribuyen ampliamente dada su naturaleza lipófila. Se unen en un alto porcentaje a proteínas plasmáticas (albúmina mayoritariamente) y destaca su gran unión a eritrocitos: CSA (40 – 60%), TAC (cociente sangre/plasma = 20:1), SRL (95%) y EVE (75%). Algunos de ellos atraviesan la placenta y se eliminan en leche materna (CSA y TAC).

Todos ellos presentan un metabolismo hepático, EVE además presenta metabolismo intestinal. En la Tabla 2 se detalla las diferentes enzimas que participan la metabolización de cada uno de ellos. MPA es transformado por la glucuronil transferasa (UGT1A9) a glucurónido fenólico (MPAG), un metabolito inactivo que mayoritariamente se excreta por orina. Sin embargo, la fracción que se excreta por la bilis presenta circulación enterohepática reconvirtiéndose en MPA, lo que origina un segundo pico de concentración sanguínea entre 6-12 horas post-administración. Igualmente, CSA presenta también recirculación enterohepática originando un segundo pico de concentración sanguínea entre las 4-6 horas post administración. Por último, destacar que la eliminación en todos ellos es principalmente biliar.

Tabla 2. Características farmacocinéticas de los inmunosupresores

Grupo de fármaco	Fármaco	F (%)	Vd (L/kg)	Tmax (h)	UPP (%)	Metabolismo hepático	T1/2 (h)
Inmunosupresores	Ciclosporina	30	3-5	1-2	90	CYP3A4	11
Inmunosupresores	Tacrolimus	25	70,6-158,2 *(L)	1-3 (a)	98,8	CYP3A4/5, CYP3A7, P-gp	12
Inmunosupresores	Ácido micofenólico	MMF: 80,7. SMF: 71	36-98 *(L)	MMF: 1. SMF: 2,3	97	UGT1A9	17,9
Inmunosupresores	Sirolimus	Solución: 14. Comprimidos: 27	12	0,3-3	97	CYP3A4/5	62
Inmunosupresores	Everolimus	≥ 16	148 *(L)	1-2	74	CYP3A4/5, CYP2C8, P-gp	28

F= Biodisponibilidad; T max =tiempo máximo; Vd= volumen de distribución; T $_{1/2}$ =semivida de eliminación; P-gp= glicoproteína P; UPP= unión proteínas plasmáticas; Comp: comprimido; MMF= micofenolato mofetilo; SMF= sal sódica de ácido micofenólico; (a) Envarsus $^{®}$ : Tmax= 6 horas.

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

La elevada variabilidad tanto intra- como interindividual en los parámetros cinéticos de los inmunosupresores viene motivada por múltiples factores fisiopatológicos y clínicos que afectan su farmacocinética. Destacan por su trascendencia clínica los siguientes factores (Tabla 3):

Tabla 3. Fuentes de variabilidad de los inmunosupresores: factores fisiopatológicos y clínicos

Ciclosporina	Variabilidad muy amplia debido a la circulación enterohepática. Los factores que más influyen son: la edad (en pacientes pediátricos la T $_{1/2}$ es más corta y a veces requieren dosificación cada 8h), la función hepática que produce una disminución de su CL (en insuficiencia hepática (IH) puede aumentar la exposición 2 o 3 veces) y el tiempo postrasplante porque algunos parámetros fisiopatológicos que influyen sobre la farmacocinética de CSA se ven modificados a lo largo del periodo postrasplante (motilidad gastrointestinal, perfil y cantidad de las lipoproteínas plasmáticas, hematocrito, funcionalidad del órgano trasplantado, etc.).
Tacrolimus	Los factores que más influyen son la IH moderada o grave (puede hacer necesario una reducción de la dosis), la anemia (descenso del hematocrito) y la hipoalbuminemia (incrementan el aclaramiento plasmático de TAC al permitir que haya más fármaco libre en sangre). Los corticoides a dosis altas aumentan su CL. En el postrasplante se requiere reducir progresivamente la dosis de TAC porque aumenta el hematocrito, se eleva la albumina y poco a poco se reducen los corticoides. Otro factor importante es la diarrea que incrementa su absorción (aumenta la Cmax, concentración mínima (Cmin) y área bajo la curva (AUC)) y sobre todo la sobreexpresión del CYP3A5 (los individuos con el alelo 1/3 y 1/1 requieren dosis mayores).
Ácido Micofenólico	La variabilidad viene determinada por 4 factores principales: la unión de MPA a la albúmina sérica (la hipoalbuminemia aumenta la fracción libre y por ello el CL del fármaco), la función renal (el fracaso renal origina un descenso en la eliminación del metabolito inactivo MPAG y un aumento en la eliminación de MPA), la circulación enterohepática y las interacciones farmacológicas.
Sirolimus	La variabilidad viene determinada por la función hepática (en IH moderada se reduce el CL un 33%, se recomienda una reducción de dosis de 1/3, y en la grave el CL se reduce un 67%, una reducción de dosis a la mitad) y de la terapia concomitante. Se recomienda administrar SRL 4 horas después de CSA, sin embargo SRL y TAC se pueden administrar simultáneamente.
Everolimus	La variabilidad viene determinada por la función hepática (en IH hepática moderada el CL se reduce un 53% y hay que bajar la dosis a la mitad y si es grave bajar a 1/3), la raza (el CL es un 20% mayor en la raza negra) y la terapia concomitante (CSA aumenta 2-3 veces la exposición a EVE, por el contrario EVE no afecta a la exposición de CSA, mientras TAC tampoco parece tener un efecto sobre la farmacocinética de EVE). La edad y el peso no tienen influencia (no se dosifica por peso).

3.2. Diferenciación por sexo biológico

No existe evidencia con ningún inmunosupresor de que hombres y mujeres requieran diferentes dosis para alcanzar concentraciones similares en sangre. Hay datos limitados relativos al uso de estos fármacos en mujeres embarazadas, por lo que se desaconseja su uso, pero debido a la necesidad de tratamiento, TAC se puede administrar en mujeres embarazadas.

3.3. Principales marcadores farmacogenéticos

La proteína del CYP3A5 es polimórfica. Los individuos con el alelo 1/3 y 1/1 expresan más cantidad de enzima (sobre-expresadores), metabolizan más cantidad de TAC y requieren dosis mayores (1,5-2 veces más) que los individuos que portan el alelo 3/3.

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

En la Tabla 4 se muestran las interacciones potenciales, clasificadas como fuertes, moderadas y débiles, que afectan a las concentraciones de los inmunosupresores que se metabolizan vía CYP3A (CSA, TAC, SRL y EVE).

Los inductores fuertes, moderados y débiles son fármacos que disminuyen el AUC de sustratos del CYP3A en ≥80%, ≥50% a <80%, y ≥20% a <50%, respectivamente. Los inhibidores fuertes, moderados y débiles son fármacos que aumentan el AUC ≥5 veces, ≥2 a <5 veces y ≥1,25 a <2 veces, respectivamente. Muchos de los inhibidores del CYP3A, inhiben también la glicoproteína P (P-gp).

Tabla 4.Fármacos inhibidores e inductores del CYP3A

	Fuertes	Moderados	Débiles
Inhibidores	Inh proteasa (lopinavir, ritonavir), cobicistat, antifúngicos azólicos (voriconazol, ketoconazol, itraconazol, posaconazol), zumo de pomelo (dosis altas), claritromicina, idelalisib	Aprepitant, ciprofloxaino, crizotinib, ciclosporina, amiodarona, dronedarona, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fluvoxamina, imatinib, letermovir, netupitant, nilotinib, verapamilo, zumo de pomelo (dosis bajas)	Fosaprepitant, ranolazina
Inductores	Antiepilépticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital), apalutamida, enzalutamida, lumacaftor, mitotano, rifambicina, hierba de San Juan	Bosentan, efavirenz, etravirina, lorlatinib, modafinilo, primidona, rifabutina	Eslicarbazepina acetato

*En rojo: inhibidores de la P-gp

Respecto a MPA, su administración concomitante con fármacos que interfieren con la circulación enterohepática, por ejemplo colestiramina, colestipol o carbón activado, puede dar como resultado una reducción en la exposición. Cuando se administra simultáneamente con antiácidos que contienen magnesio y aluminio, se ha observado un descenso del AUC y Cmax de MPA como consecuencia de una disminución en su absorción.

4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM

Los inmunosupresores presentan una gran variabilidad intra e interindividual por lo que la TDM de este grupo de fármacos resulta imprescindible para optimizar el grado de inmunosupresión en cada paciente. En la Tabla 3 se han presentado los principales factores fisiopatológicos y clínicos que afectan a cada uno de los fármacos.

Para optimizar la relación eficacia/toxicidad se debe de alcanzar una determinada exposición o AUC, pero para facilitar la TDM se suele utilizar un parámetro subrogado, la concentración pre-dosis o Cmin en estado estacionario. El valor objetivo de Cmin para cada inmunosupresor puede variar dependiendo de:

El tipo de trasplante: no todos los órganos son igual de inmunogénicos, intestino > páncreas > corazón/pulmón > riñón > hígado.
El tiempo post trasplante: con el tiempo la necesidad de inmunosupresión disminuye.
Inmunosupresor asociado (Tabla 5)

Pero además, a nivel individual hay que considerar:

Las características del donante: edad, comorbilidad, calidad del órgano (vivo/cadáver, donante en asistolia…).
Las características del receptor: edad, diabetes, dislipemia, hipertensión, riesgo inmunológico (retrasplantes, hiperinmunizados, compatibilidad HLA…).
La evolución del paciente: las complicaciones en el post-trasplante inmediato (insuficiencia renal aguda, rechazo agudo o infecciones…), y la evolución a largo plazo.

Tabla 5. Intervalo terapéutico de tacrolimus (Cmin) según tipo de trasplante y tratamiento concomitante

Trasplante	Intervalo terapéutico	Evidencia
Riñón	Con IL2 + corticoides + MMF: - 4–12 ng/mL (preferible >7) Con IL2/timoglobulina + corticoides + everolimus: - 0 – 2 meses: 4–7 ng/mL > 2 meses: 2–4 ng/mL	AI BII
Hígado	Con corticoides + MMF/everolimus: - < 4 semanas: 6–10 ng/mL - > 4 semanas: 5–8 ng/mL En monoterapia o solo con inducción: - 0 – 3 meses: 10–15 ng/mL - > 3 meses: 5–10 ng/mL Sin corticoides: 10–15 ng/mL	AI CII
Corazón/pulmón	15–20 ng/mL (riesgo renal >15 ng/mL) Debe ser revisado y probablemente reducido.	BII
Médula ósea	10–20 ng/mL Con Sirolimus: 5–10 ng/mL	BII

Se puede afirmar que no existe un único intervalo terapéutico válido para todos los pacientes, la TDM debe ir siempre acompañada de una evaluación clínica del paciente (Tabla 6).

Tabla 6. Intervalo terapéutico de los inmunosupresores

Grupo de fármaco	Fármaco	Parámetro PK/PD eficacia
Inmunosupresores	Ciclosporina	Cmin = 100-400 ng/mL (variable según tipo de trasplante) C2 = 800–1600 ng/mL. AUC $_{0-12h}$ = 9.500 11.500 ng.h/mL AUC $_{0-4h}$ = 4.400-5.500 ng.h/mL en trasplante renal
Inmunosupresores	Tacrolimus	Cmin = 5-10 ng/mL, variable según tipo de trasplante e inmunosupresor asociado (tabla 5). AUC $_{0-12h}$ >150 ng.h/mL (en formulaciones de cada 12h)
Inmunosupresores	Ácido micofenólico	Cmin= 1–3,5 µg/mL (HPLC) 1,3–4,5 µg/mL (EMIT). AUC $_{0-12h}$ = 30–60 µg.h/mL (HPLC), 35–70 µg.h/mL (EMIT)
Inmunosupresores	Sirolimus	Con anticalcineurínicos: Cmin=4–12 ng/mL Monoterapia: Cmin = 12– 20 ng/mL
Inmunosupresores	Everolimus	Cmin = 3–8 ng/mL

Cmin: concentración sanguínea pre-dosis; AUC: área bajo la curva de concentraciones sanguíneas frente al tiempo (0 a 4 horas o 0 a 12 horas); C2: concentración sanguínea dos horas post-dosis; HPLC: columna líquida de alta resolución; EMIT: ensayo inmunológico por multiplicación enzimática.

Serán candidatos a monitorización todos los pacientes que reciben el fármaco. Señalar que la determinación analítica de todos los inmunosupresores se realiza en sangre total, excepto para MPA que se determina en plasma. El anticoagulante utilizado en todos los casos será el EDTA.

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