8. Antiepilépticos

Contenido

Monitorización farmacocinética (TDM) de fármacos antiepilépticos
1. Indicaciones terapéuticas y posología
2. Características farmacocinéticas
3. Fuentes de variabilidad interindividual
3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
3.2. Diferenciación por sexo biológico
3.3. Principales marcadores farmacogenéticos
3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
4. Monitorización farmacocinética (TDM)
4.1. Intervalo terapéutico
4.2. Métodos analíticos
4.3. Pacientes candidatos a TDM
5. Bibliografía

Autores: Dolores Bellés Medall y Begoña Porta Oltra

Monitorización farmacocinética (TDM) de fármacos antiepilépticos

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Los fármacos antiepilépticos (FAE) son la piedra angular del tratamiento de los pacientes con epilepsia, y actualmente disponemos de 24 FAE autorizados, clasificados en 1ª generación o clásicos y 2ª y 3ª generación. Algunos de ellos se emplean también en psiquiatría como normalizadores de la conducta.

En la tabla 1 se detalla las indicaciones terapéuticas y posología, recogidas en ficha técnica.

La primera opción deberá ser la monoterapia en todos los casos, ya que más de la mitad de los pacientes se mantendrán libre de crisis, y paralelamente se minimizan efectos adversos, y además se mejoran la adherencia al tratamiento y la calidad de vida de los pacientes. En la tabla 2, se recoge de forma resumida los antiepilépticos recomendados en pacientes adultos para el tratamiento de inicio de la epilepsia de reciente comienzo, con información añadida sobre la evidencia de la recomendación, de acuerdo con las recomendaciones diagnósticas-terapéuticas de la Sociedad Española de Neurología revisadas en 2023.

Tabla 1. Indicaciones terapéuticas en epilepsia y dosificación

Grupo de fármaco	Subgrupo de fármaco	Fármaco	Indicación	Dosis Inicio	Dosis mantenimiento
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Carbamazepina	Crisis epilépticas parciales, tónico-clónicas y mixtas	10-20 mg/kg/d	20 mg/kg/d ID: 8-12h
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Clobazam	Epilepsia parcial no completamente controlada por el tratamiento convencional	0,1 mg/kg/d	1 mg/kg/d ID: 24h
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Clonazepam	Crisis de ausencia. Síndrome de Lennox-Gastaut. Crisis mioclónicas y atónicas	0,5 mg dos veces al día, titulable	4-8 mg/kg/d ID: 6-8h
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Etosuximida	Control de las crisis de ausencia. Tratamiento combinado con otros antiepilépticos cuando las crisis de ausencia coexisten con crisis generalizadas tónico-clónicas o con otras formas de epilepsia	10-15 mg/kg/d	20-30 a 40 mg/kg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Fenitoína	Convulsiones tónico-clónicas generalizadas. Crisis parciales complejas. Tratamiento y prevención de convulsiones en neurocirugía	5-7 mg/kg/d	6-8 a 10 mg/kg/d ID: 6-8h
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Fenobarbital	Status epilepticus. Crisis epilépticas generalizadas tónico-clónicas y parciales simples	1-3 mg/kg/d	3-8 mg/kg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Primidona	Epilepsia generalizada tónico-clónicas, mioclónica y atónicas. Epilepsia parcial	125 mg/d	Adultos: 750 - 1500 mg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 1ªG	Valproico ácido	Epilepsias generalizadas o parciales	15 mg/kg/d	30-60 mg/kg/d ID: 12-24h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Gabapentina	Crisis epiléticas parciales con o sin generalización secundaria	10-15 mg/kg/d	40-50 mg/kg/d ID: 8-12h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Lamotrigina	Crisis parciales y generalizadas. Crisis asociadas al síndrome Lennox-Gastaut	0,3 mg/kg/d (1-2 semanas)	4,5 -7,5 mg/kg/d ID: 12-24h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Levetiracetam	Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria. Crisis mioclónicas y tónico-clónicas generalizadas primarias	20 mg/kg/d	Niños 4 - <16 años: 60 mg/kg/d Niños 6 meses -<4 años: 50 mg/kg/d Niños <6 meses: 42 mg/kg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Oxcarbazepina	Crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria con crisis tónico-clónica	8-10 mg/kg/d	30-50 a 60 mg/kg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Pregabalina	Crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria	150 mg/d	150-300 mg/d ID: 8-12h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Tiagabina	Crisis parciales con o sin generalización secundaria no controlables con otros FAE	4 mg por la noche	12-16 mg/8h ID: 8-12h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Topiramato	Crisis epilépticas parciales con o sin crisis generalizadas secundarias, y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias. Crisis epilépticas asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut	1-3 mg/kg/d	5-9 mg/kg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Vigabatrina	Epilepsia parcial resistente en combinación con otros fármacos. Espasmos infantiles (síndrome de West)	20 mg/kg/d	40-60 mg/kg/d ID: 12-24h
Antiepilépticos	FAE 2ªG	Zonisamida	Crisis parciales, con o sin generalización secundaria	1 mg/kg/d	4-8 a 12 mg/kg/d ID: 24h
Antiepilépticos	FAE 3ªG	Brivaracetam	Crisis epilépticas de inicio parcial con o sin generalización secundaria	1-2 mg/kg/d	1-5 mg/kg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 3ªG	Cannabidiol	Síndrome Lennox-Gastaut o síndrome Dravet Asociado a Clobazam en pacientes desde 2 años	5 mg/kg/d	10-20 mg/kg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 3ªG	Eslicarbazepina	Crisis epilépticas de inicio parcial con o sin generalización secundaria	10-20 mg/kg/d	20-60 mg/kg/d ID: 24h
Antiepilépticos	FAE 3ªG	Estiripentol	Tratamiento adyuvante para convulsiones tónico-clónicas generalizadas refractarias en pacientes con epilepsia mioclónica grave de la infancia	5-20 mg/kg/d	50 mg/kg/d ID: 8-12h
Antiepilépticos	FAE 3ªG	Lacosamida	Crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria	100 mg/d (1 semana)	200 mg/d ID: 12h
Antiepilépticos	FAE 3ªG	Perampanel	Crisis de inicio parcial con o sin crisis generalizadas secundarias. Crisis tónico-clónicas generalizadas primarias en pacientes mayores con epilepsia idiopática generalizada	2 mg/d	8-12 mg/d ID: 24h
Antiepilépticos	FAE 3ªG	Rufinamida	Crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 1 año de edad o mayores	10 mg/kg/d	45 mg/kg/d ID: 12h

Fuente información: Ficha técnica. CE: crisis epiléptica; CIP: crisis de inicio parcial; ID: intervalo de dosificación

Tabla 2. Resumen de los antiepilépticos recomendados y niveles de evidencia para el tratamiento en primera línea en pacientes adultos de acuerdo al tipo de crisis (Sociedad Española de Neurología, SEN 2023).

Tipo de epilepsia	Antiepiléptico	Nivel	Recomendación
Focal con o sin evolución a generalizadas	Tratamiento de primera línea: CBZ, ESL, GBP, LCM, LEV, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPA, ZNS Tratamiento concomitante: BRV, CBZ, CLB, ESL, GBP, LCM, LEV, LTG, OXC, PER, PGB, TPM, ZNS	I	A
Crisis generalizadas:	CBZ, CLB, LEV, LTG, OXC, PB, PHT, TPM, VPA	I-II	B
- Crisis tónico-clónicas	LCM, PER	I	B
- Crisis de ausencia	ESM, VPA	I	A
- Crisis mioclónicas	LEV en tratamiento concomitante VPA CLB, LEV, LTG, PER, TPM, VPA, ZNS	I IV IV	GESEN
- Crisis tónicas o atónicas	VPA CLB, CZP, LEV, LTG, RFM, TPM, ZNS	IV IV	GESEN

CBZ: carbamazepina; ESL: eslicarbazepina; GBP: gabapentina; LCM: lacosamida; LEV: levetiracetam; LTG: lamotrigina; OXC: oxcarbazepina; PB: fenobarbital; PHT: fenitoína; TPM: topiramato; VPA: ácido valproico; ZNS: zonisamida; BRV: brivaracetam; CLB: clobazam; PER: perampanel; PGB: pregabalina; ESM: etosuximida; CZP: clonazepam; RFM: rufinamida; GESEN: recomendación de consenso del Grupo de Epilepsia de la SEN

2. Características farmacocinéticas

Debido a la elevada variabilidad intra e interindividual en el comportamiento farmacocinético de los FAE, su monitorización farmacocinética (TDM), permite un enfoque personalizado del tratamiento de la epilepsia, a través del ajuste posológico basado en las concentraciones plasmáticas del FAE. La TDM es una herramienta qué ayudará a la toma de decisiones farmacoterapéuticas, con el objeto de optimizar el resultado clínico de los pacientes epilépticos y minimizar la iatrogenia.

En la tabla 3 se muestran los parámetros farmacocinéticos, ruta de metabolización, metabolitos activos e intervalo terapéutico recomendado, para cada uno de ellos (1,2).

Cabe destacar la farmacocinética no lineal de carbamazepina al inicio de su tratamiento, estiripentol, fenitoína, gabapentina en su absorción y ácido valproico.

Los FAE pueden afectar a la exposición de otros fármacos al actuar como inductores potentes de enzimas hepáticas (carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona), disminuyendo sus concentraciones, o actuar como inhibidores (ácido valproico, estiripentol), aumentando la exposición a otros fármacos. Resaltar el efecto autoinductor de carbamazepina en el periodo inicial de su tratamiento.

En aquellos FAE con elevada unión a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, es recomendable la determinación de la fracción libre de fármaco (fármaco no unido a proteínas plasmáticas y farmacológicamente activo), ya que ésta tiene una mejor correlación con los efectos terapéuticos y tóxicos.

Tabla 3 Características farmacocinéticas de los FAE

Grupo de fármaco	Fármaco	F (%)	Tmax (h)	Vd (L/kg)	UPP (%)	t hasta SS (días)	T1/2 (h)	T1/2 (h) ancianos	T1/2 (h) niños	Metabolismo hepático	Parámetro PK/PD eficacia	Metabolito activo	INH/IND
Antiepilépticos	Carbamazepina	75-85	4-8	0,8-2	75	2-4 $^a$	8-20 $^b$	30-50 $^c$	10-13 $^c$	CYP3A4, 1A2, 2C8	Cmin = 4-12 mcg/mL (metabolito $^c$ )	10,11 epóxido	autoIND/IND
Antiepilépticos	Clobazam	95	1-3	0,87-1,83	90	2-7	10-30	30-48	16	CYP2C19, CYP3A4	Cmin = 0,3-3 mcg/mL fármaco padre y 0,03 - 0,3 mcg/mL para metabolito N-desmetilclobazam $^d$	N-desmetil clobazam
Antiepilépticos	Clonazepam	>80	1-4	1,5-4,4	90	2-10	17-56		22-33	CYP3A4	Cmin = 0,02 - 0,07 mcg/mL
Antiepilépticos	Etosuximida	>90	1-4	0,7	22	8-12	40-60		30-40	CYP3A4	Cmin = 40 - 100 mcg/mL
Antiepilépticos	Fenitoína	<80 $^f$	1-12	0,5-0,8	92	6-21	30-100 $^b$			CYP2C9, 2C19	Cmin = 10 - 20 mcg/mL (FL)		IND
Antiepilépticos	Fenobarbital	>90	2-4	0,61	48	15-29	70-140		63-39 (100-200 recién nacidos)	CYP2E1, 2C19	Cmin = 10 - 40 mcg/mL		IND
Antiepilépticos	Primidona	>90	2-6	0,5-0,8	33	2-4	7-22		5-11	CYP2E1, 2C9	Cmin = 5 - 10 mcg/mL	Fenobarbital Fenil-etil-malondiamida	IND
Antiepilépticos	Valproico ácido	70-90 $^e$	1-7 $^c$	0,13-0,19	71-93	2-4	12-16 $^b$		8-13 $^c$	CYP2A6, 2C9/19, 2B6UGT1A3, 2B7	Cmin = 50 - 100 mcg/mL (FL)		INH
Antiepilépticos	Gabapentina	<60	2-3	0,65-1,94	0	1-2	5-9 $^b$				Cmin = 2 - 20 mcg/mL
Antiepilépticos	Lamotrigina	>95	1-3	0,9-1,3	33	3-7	15-35			UGT1A4, 2B7	Cmin = 2,5 - 15 mcg/mL
Antiepilépticos	Levetiracetam	>95	1-2	0,5-0,7	3	1-2	6-8	10-11	5-6		Cmin = 12-46 mcg/mL
Antiepilépticos	Oxcarbazepina	100	4-6	0,75	40	2-3	8-15			UGTs	Cmin = 3 - 35 mcg/mL	10-OH carbazepina
Antiepilépticos	Pregabalina	>90	1-2	0,57	0	1-2	5-7				Cmin = 2 - 8 mcg/mL
Antiepilépticos	Tiagabina	89	0,5-2	1	98	1-2	5-9			CYP3A4	Cmin = 0,02 - 0,2 mcg/mL (FL)
Antiepilépticos	Topiramato	>80	2-4	0,6-0,8	20	4-5	20-30		13-20	CYP3A4	Cmin = 5 - 20 mcg/mL
Antiepilépticos	Vigabatrina	60-80	1-2	0,8	17	1-2	5-8				Cmin = 2 - 36 mcg/mL
Antiepilépticos	Zonisamida	>90	2-5	1-1,9	44	10-15	50-70			CYP3A4	Cmin = 10 - 40 mcg/mL
Antiepilépticos	Brivaracetam	100	0,5-2	0,5	35	2	7-8			CYP2C19	Cmin = 0,2 -2 mcg/mL
Antiepilépticos	Cannabidiol	NA	2,5-5	21-43 L	94	2-4	56-61			CYP2C19, 3A4, UGT1A7, 1A9, 2B7	NA	7-OH cannabidiol	INH
Antiepilépticos	Eslicarbazepina	>90	2-3	2,7	40	4-5	13-20			UGTs	Cmin = 3 - 26 mcg/mL	10-OH carbazepina
Antiepilépticos	Estiripentol	NA	1-2	NA	96	7	4-13 $^b$			CYP1A2, 2C19, 3A4	Cmin = 4 - 22 mcg/mL (FL)		INH
Antiepilépticos	Lacosamida	100	1-2	0,6-0,7	14	2-3	12-16			CYP2C19	Cmin = 10 - 20 mcg/mL
Antiepilépticos	Perampanel	100	0,25-2	1,1	98	14	52-129			CYP3A4	Cmin = 0,18 - 0,98 mcg/mL (FL)
Antiepilépticos	Rufinamida	NA	3-6	0,71-1,14	28		6-10				Cmin = 30 - 40 mcg/mL

F: biodisponibilidad; NA: no conocido; Tmax = tiempo en el que el fármaco alcanza su concentración máxima; Vd: volumen de distribución; UPP: unión proteínas plasmáticas; t $_{1/2}$ : semivida de eliminación terminal en adultos en monoterapia; INH/IND: INHibidor/INDuctor enzimático; IT: intervalo terapéutico; FL: monitorizar fracción libre de fármaco.

Oxcarbacepina y eslicarbazepina: valores del metabolito activo licarbazepina (10-OHcarbazepina).

$^a$ esperar autoinducción: 3 semanas aproximadamente desde inicio del tratamiento; $^b$ farmacocinética no-lineal; $^c$ 10,11 epóxido carbamazepina umbral tóxico 2,13 mg/L; $^d$ En niños con síndrome de Dravet en tratamiento combinado con estiripentol o con cannabidiol las concentraciones de clobazam y especialmente de N-desmetilclobazam son mucho más elevadas como consecuencia de la inhibición sobre el CYP2C19 pero a menudo son necesarias y se debe valorar estrechamente la tolerancia; $^e$ depende de forma farmacéutica (VLP liberación sostenida F=70%).

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Habitualmente, la respuesta completa en epilepsia se asume como una reducción de más del 90% en el número de crisis tras la instauración del tratamiento pero un tercio de los pacientes con epilepsia no alcanza una respuesta completa, o bien, experimenta al menos una reacción adversa al tratamiento. La variabilidad a nivel farmacocinético es una de las principales causas de esta situación al afectar de manera significativa a la exposición del fármaco en el organismo.

En la tabla 4 se muestran las poblaciones especiales de pacientes y situaciones fisiopatológicas que son fuente de variabilidad a nivel farmacocinético.

Tabla 4. Fuentes de variabilidad farmacocinética en FAE

Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Población pediátrica	Durante la edad temprana los cambios fisiológicos originan cambios rápidos en la farmacocinética. Para muchos FAE, el Cl es mayor y la semivida de eliminación más corta, entre los 6 meses y 6 años, con cambios también en el Vd. En esta situación a menudo se requiere una mayor dosis por kg de peso, que en niños de edad superior o adolescentes, que presentan una farmacocinética similar a adultos. TDM puede ser particularmente útil en esta población. Esta población se puede beneficiar de la cuantificación de la concentración libre de los fármacos de alta unión proteica.
Embarazo	Los cambios fisiológicos que tienen lugar pueden llevar a una disminución de la absorción, alteración en la distribución, disminución de la unión a proteínas plasmáticas de fármacos con alta unión a proteínas, aumento del metabolismo (CYP450 y UGT) y aumento en la excreción de fármacos. El resultado es una disminución en la exposición al FAE que en algunos casos puede ser superior al 200%, como ocurre con lamotrigina o el levetiracetam.
Ancianos	El Cl de todos los FAE se reduce entre un 30-50% en la población anciana (en algunos casos hasta el 90%). Los cambios fisiológicos pronunciados que tienen lugar en el envejecimiento pueden llevar a una disminución de la absorción, alteración en la distribución, disminución de la capacidad metabólica y del flujo sanguíneo de órganos eliminadores y del aclaramiento renal y hepático. Los pacientes ancianos tienen además un aumento en la sensibilidad a nivel farmacodinámico y los efectos terapéuticos y tóxicos pueden ocurrir incluso a bajas concentraciones. Esta población se puede beneficiar de la cuantificación de la concentración libre de los fármacos de alta unión proteica.
Desnutrición	Para FAE que presentan una elevada unión a proteínas plasmáticas, una disminución relativamente pequeña de la concentración de proteína disponible para su unión, puede tener un impacto significativo con una elevación de la concentración de fármaco libre. En estos casos se recomienda la monitorización de la fracción libre.
Insuficiencia renal y hepática	Las alteraciones hepáticas pueden afectar al Cl de fármacos metabolizados en el hígado. El deterioro de la función renal va a tener un impacto especialmente relevante para FAE que se eliminan parcial o principalmente por excreción renal, como gabapentina, levetiracetam, pregabalina y vigabatrina. Muchos FAE presenta una alta tasa de extracción durante la diálisis por lo que TDM puede ser particularmente útil en el mantenimiento de concentraciones terapéuticas y control de las crisis. Esta población se puede beneficiar de la cuantificación de la concentración libre de los fármacos de alta unión proteica.

3.2. Diferenciación por sexo biológico

Existe una relación bidireccional entre hormonas sexuales femeninas y epilepsia. Los estrógenos actúan como neuro-excitadores, mientras que la progesterona promueve la neuro-inhibición. En este sentido, se ha relacionado el comienzo de la menarquia como un periodo de mayor riesgo de crisis epilépticas y se define el término epilepsia catamenial como un empeoramiento de las convulsiones en relación con el ciclo menstrual.

Desde el punto de vista de la farmacocinética de los FAE, cabe destacar 2 aspectos fundamentales:

3.2.1.- Alteraciones farmacocinéticas con anticonceptivos hormonales.

En este apartado existe también bidireccionalidad. En primer lugar, los FAE inductores enzimáticos potentes (fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, primidona, oxcarbazepina y perampanel) actúan incrementando la tasa de eliminación de los anticonceptivos hormonales provocando ineficiencia del método anticonceptivo.

Por otro lado, los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos/progestágenos aumentan el metabolismo de algunos FAE con un mayor riesgo de convulsiones. Es de particular importancia para lamotrigina en donde la administración concomitante con anticonceptivos hormonales incrementa en un 50% su metabolismo hepático (UGT).

3.2.2.- Alteraciones farmacocinéticas que se producen en el embarazo.

Durante el embarazo se produce un aumento de Vd, un incremento en las concentraciones plasmáticas de estrógenos que actúan como inductores enzimáticos y además pueden competir por la unión a proteínas plasmáticas, una disminución de albúmina sérica como resultado del incremento en el volumen de distribución y un aumento del flujo sanguíneo renal y tasa de filtrado glomerular.

Los FAE más seguros en embarazo son lamotrigina y levetiracetam y ambos sufren cambios farmacocinéticos significativos durante la gestación.

Levetiracetam aumenta su eliminación renal, llegando a incrementarse entre 48-200% en el tercer trimestre de embarazo.

Los estrógenos y especialmente la combinación de un progestágeno con un estrógeno inducen la glucuronización de la lamotrigina y su aclaramiento plasmático se incrementa hasta valores del 200%, siendo en el 2º trimestre de embarazo donde se observa mayor variabilidad.

Otros FAE como oxcarbazepina, valproico y fenitoína también sufren cambios farmacocinéticos, durante la gestación, aunque menos relevantes que levetiracetam y lamotrigina. La oxcarbazepina incrementa su metabolismo y el valproico y la fenitoína incrementan la fracción libre de fármaco por disminuciones en la albúmina plasmática. La elección de valproico en embarazo debe evitarse por su efecto teratogénico y solo sería justificable en pacientes bien controladas con dosis bajas, inferiores a 500-600 mg/día y sin alternativa terapéutica.

Recomendaciones de TDM de FAE en mujeres en edad fértil:

Definir intervalo terapéutico individual antes del embarazo
TDM cada mes durante el embarazo. Considerar realizar ajuste posológico, en combinación con factores de riesgo asociados, si las concentraciones plasmáticas/séricas se modifican un 15-25% respecto a las previas. Si la variabilidad > 25% se debe realizar ajuste posológico.
Tras el parto reducir gradualmente la dosis entre 1-21 días hasta la dosis óptima previa al embarazo y repetir TDM.
Lactancia y paso de los FAE a la leche materna. Se ha observado concentraciones en leche materna para primidona, levetiracetam, gabapentina, lamotrigina y topiramato. La cantidad que absorbe el lactante es pequeña y según el estudio MONEAD el 49% de las concentraciones plasmáticas en lactante estaban por debajo del límite de detección y en el resto las concentraciones plasmáticas eran inferiores al intervalo terapéutico. Sin embargo, es necesario monitorizar al lactante para identificar posibles signos de exposición al FAE como ataxia, ausencia reflejo de succión, somnolencia, etc. En estos casos, sería aconsejable cuantificar la concentración plasmática del FAE en el lactante.

3.3. Principales marcadores farmacogenéticos

En la tabla 5 se muestran los principales marcadores farmacogenéticos que son fuente de variabilidad a nivel farmacocinético. A este nivel, la utilidad del genotipado convencional es limitada debido a que por un lado en terapia de combinación se puede dar el fenómeno de fenoconversión y a que en la mayoría de los casos no se identifican todas las variantes polimórficas implicadas (menos del 50%), por tanto, muchos de los marcadores genéticos asociados a la farmacocinética hasta la fecha tienen una sensibilidad y especificidad limitada. Resumiendo, la individualización del tratamiento se obtiene de una manera más efectiva a partir de la monitorización directa de la respuesta clínica y apoyada de manera complementaria en la monitorización farmacocinética o TDM.

Tabla 5. Fuentes de variabilidad farmacocinética en FAE

Principales marcadores farmacogenéticos

CYP2C19	Brivaracetam: en PM, con 1 o 2 alelos mutados, se ha observado un 22 y 44% aumento en exposición, respectivamente. Si PM o fármaco inhibidor: puede ser necesaria una reducción de dosis. PharmGKB: nivel 3 de evidencia. Esta información es necesaria validarla en clínica y es necesaria TDM.
CYP2C19	Clobazam: en PM se ha observado aumento del metabolito activo: se recomienda iniciar con dosis de 5 mg/día y aumentar progresivamente hasta alcanzar 50% dosis. PharmGKB: nivel 3 de evidencia. Es necesaria TDM
CYP2C19	Lacosamida: no hay diferencias clínicamente relevantes entre PM y EM
CYP2C9	Fenitoína: pacientes portadores de las variantes de función disminuida CYP2C92 o CYP2C93 (IM 1 alelo o PM 2 alelos) pueden tener riesgo de aumento de la exposición a fenitoína y toxicidad posterior. CPIC recomienda una reducción de la dosis de inicio del 25% y del 50% en IM y PM, con nivel de recomendación moderado y fuerte, respectivamente. Realizar posteriores ajustes de dosis a partir de la respuesta clínica y la monitorización de concentraciones plasmáticas. PharmGKB: nivel 1A de evidencia

Cl: aclaramiento plasmático; Vd: volumen de distribución; TDM: monitorización farmacocinética; PM: pacientes metabolizadores pobres; EM: pacientes metabolizadores rápidos; IM: pacientes metabolizadores intermedios; CPIC: clinical pharmacogenetics implementation consortium.

Los factores genéticos son fuente de variabilidad no solo por su influencia a nivel de la farmacocinética, principalmente en el metabolismo y a nivel de transportadores, sino también por ser la causa de variaciones en dianas fisiológicas implicadas en el control de la excitabilidad a nivel cerebral, y por modificar la expresión de enzimas y otras moléculas que participan en la patogénesis de reacciones adversas. Así, se han identificado potenciales marcadores genéticos implicados en la resistencia a los FAE, por alteración de los transportadores que regulan el acceso de los FAE a nivel cerebral (glicoproteína P principalmente), o bien, por polimorfismos o mutaciones en las dianas de los FAE (especialmente en epilepsias genéticas causadas por mutaciones en los canales de sodio voltaje-dependientes). Aunque los resultados publicados son contradictorios, la sobrexpresión de glicoproteína P en astrocitos, células endoteliales y neuronas a nivel cerebral podría contribuir a la resistencia a los FAE.

Del mismo modo, los polimorfismos genéticos pueden también predisponer a algunos individuos a reacciones adversas idiosincráticas, no concentración-dependiente, como es el caso de los polimorfismos de CYP2C9 (CYP2C93) y las reacciones cutáneas severas a fenitoína (PharmGKB: nivel 1A de evidencia), así como de HLA (HLA-B15:02) y las reacciones idiosincráticas a fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina y lamotrigina (síndrome de erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos, necrolisis epidérmica tóxica o NET, reacción cutánea severa y síndrome de Stevens-Johnson o SSJ; PharmGKB: nivel 1A de evidencia). Del mismo modo, polimorfismos a nivel de HLA-A (HLA-A*31:01) predisponen a los pacientes en tratamiento con carbamazepina a reacciones adversas (principalmente exantema maculopapular, NET y SSJ; PharmGKB: nivel 1A de evidencia).

Ambos tipos de polimorfismos, los que afectan a la respuesta tanto en términos de eficacia como de toxicidad, que implican diferencias en la sensibilidad al fármaco, son los que deben explorarse en mayor profundidad y relacionarlos con la farmacocinética, creando rangos terapéuticos idóneos para cada tipo de genotipo. Los polimorfismos que hacen referencia a la farmacocinética se superan en cuanto a utilidad clínica por la TDM que es el fenotipo resultante de múltiples fuentes de variabilidad entre las que se incluye a la farmacogenómica.

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

Son muchos los fármacos comúnmente usados que pueden alterar el metabolismo de los FAE y viceversa. En la tabla 6 se muestran las interacciones clínicamente significativas que afectan a las concentraciones de los FAE cuando se añade al régimen pre-existente nuevos FAE (4).

Los FAE no inductores de sistemas enzimáticos, como levetiracetam, tienen menos potencial de interacciones fármaco-fármaco y son una terapia de primera elección cuando es un aspecto crítico evitar las interacciones, como por ejemplo, el caso de pacientes oncológicos en tratamiento con quimioterapia.

Tabla 6. Interacciones clínicamente significativas que afectan a la exposición de los FAE en combinación con nuevos FAE

FAE pre-existente

BRV

CBD

CBZ

CLB

ESL-a

CNB

ESM

GBP

LCM

LTG

LEV

OXC

PER

PHB

PHT

PGB

PRM

RFN

STP

TGB

TPM

VPA

VGB

ZNS

BRV

↑BRV

↑CBZ ↑CBZ-E

↑PHT

CBD

↓CLB ↑NCLB

↑ESL-a

↑RFN

↑TPM

↑ZNS

CBZ*

↓LTG

↓TGB

↓ZNS

CLB

CNB

↓CBZ

↓LTG

ESL-a

ESM

GBP

LCM

LTG

LEV

OXC

PER

PHB*

↓LTG

↓TGB

↓TPM

↓ZNS

PHT*

↓LTG

↓PER

↓TGB

↓TPM

↓ZNS

PGB

PRM

↓LTG

↓TGB

↓ZNS

RFN

↑RFN

STP

↓7-OH-CBD ↓7-COOH-CBD

↑CBZ

↑CLB ↑NCLB

↑PHB

↑PHT

↑TGB

↑VPA

TGB

TPM

VPA

↑LTG

VGB

↓CBZ

↓PHT

ZNS

BRV: brivaracetam; CBD: cannabidiol (7-OH-CBD: metabolito activo; 7-COOH-CBD: metabolito inactivo); CBZ: carbamazepina; CBZ-E: 10,11 epoxido carbamazepina (metabolito activo); CLB: clobazam; NCLB: N-desmetilclobazam (metabolito activo); ESL-a: eslicarbazepina acetato; ESL: eslicarbacepina (metabolito activo); ESM: etoxusimida; GBP: gabapentina; LCM: lacosamida; LTG: lamotrigina; LEV: levetiracetam; OXC: oxcarbazepina; PER: perampanel; PHB: fenobarbital; PHT: fenitoína, PGB: pregabalina; PRM: primidona; RFN: rufinamida; STP: estiripentol; TGB: tiagabina; TPM: topiramato; VPA: ácido valproico; VGB: vigabatrina; ZNS: zonisamida.

* en principio los fármacos inductores como CBZ, PB y PHT tienen la potencialidad de reducir las concentraciones séricas o plasmáticas del resto de fármacos aunque no con la misma potencia; P= interacción paradójica ya que en unos individuos se observa interacción inhibidora y en otros inductora.

Existe evidencia de interacciones clínicamente significativas que afectan a FAE y fármacos antipsicóticos especialmente relevantes por el empleo concomitante de ambos grupos de fármacos, por la presencia de comorbilidad, o bien, por la utilización de FAE (carbamazepina, lamotrigina, valproico…) en el tratamiento de alteraciones psiquiátricas (asociado a otros fármacos psicotrópicos). Del mismo modo, los FAE se utilizan en otras condiciones no relacionadas con la epilepsia, por ejemplo en el tratamiento de migraña y dolor neuropático, y los antipsicóticos en enfermedades del espectro autista y alteraciones del comportamiento, en pacientes con frecuente comorbilidad asociada. En la tabla 7 se muestra las interacciones clínicamente significativas que afectan a fármacos antipsicóticos en el uso concomitante con FAE y en la tabla 8 las que afectan a FAE en el uso concomitante con fármacos antipsicóticos (11).

Tabla 7. Interacciones clínicamente significativas de FAE que afectan a fármacos antipsicóticos

Amisulpirida

Aripiprazol

Asenapina

Bromperidol

Cariprazina

Clorpromazina

Clozapina

Flufenazina

Haloperidol

Lurasidona

Olanzapina

Paliperidona

Quetiapina

Risperidona

Tioridazina

Ziprasidona

Carbamazepina

↓*

↓

^1

↓

↑↓*

↓

^2

↓*

Cenobamato

↓

^3

Gabapentina

↔

Lamotrigina

↑

↔

↓

↑

Levetiracetam

↔

Oxcarbazepina

↓

↔

Fenobarbital

↓

^4

↓

^5

↓

^6

↓

^7

↓

^8

↓

^9

↓

Fenitoína

↓

^{10}

↓^{11}

↓

^{12}

↓

^{13}

↓

^{14}

↓

Pregabalina

↑

Rufinamida

↔

Valproico

↓

↔

↓↑

↔

↓

↑

↔

Topiramato

↔

↑

↔

↓

*Evidencia moderada o fuerte

Interacciones potenciales: 1. Disminución teórica de cariprazina; 2. Disminución predecible de lurasidona; 3. Disminución teórica de quetiapina; 4. Disminución predecible moderada de aripiprazol; 5. Disminución teórica de cariprazina; 6. Disminución predecible de lurasidona; 7. Disminución predecible de paliperidona; 8. Disminución predecible de quetiapina; 9. Disminución predecible de risperidona; 10. Disminución predecible moderada de aripiprazol; 11. Disminución teórica de cariprazina; 12. Disminución predecible de lurasidona; 13. Disminución predecible de olanzapina; 14. Disminución predecible de paliperidona

Tabla 8. Interacciones clínicamente significativas de los antipsicóticos que afectan a FAE

	Carbamazepina	Lamotrigina	Fenobarbital	Fenitoína	Valproico
Aripiprazol		↔			↔
Clorpromazina			↓	↓	↑
Clozapina		↔
Haloperidol	↑	↔			↔
Loxapina				↓
Olanzapina		↓*
Quetiapina	↑ $^1$	↔			↓*
Risperidona	↑	↔			↔
Tioridazina	↔
Zotepina					↔

*Evidencia moderada o fuerte

1. Quetiapina aumenta la concentración del metabolito activo 10,11 epóxido carbamazepina

4. Monitorización farmacocinética (TDM)

4.1. Intervalo terapéutico

(Ver Tabla 3. Características farmacocinéticas de los FAE: Parámetro PK/PD)

4.2. Métodos analíticos

Las condiciones de monitorización son:

Matriz: plasma/suero
Tiempo de extracción. En general, el tiempo de extracción óptimo para la monitorización de los tratamientos antiepilépticos, administrados por vía oral, es justo antes de la dosis matinal del fármaco. La concentración obtenida se denomina concentración valle, basal, mínima o pre-dosis.

Esta estrategia de muestreo es especialmente importante para fármacos de corta semivida biológica de eliminación. Para fármacos con semivida biológica superior a 24 h, el tiempo de extracción de la muestra durante el intervalo de dosificación es menos crítico. No obstante, cabe destacar que el momento óptimo de extracción de la muestra depende de la situación clínica y del motivo de solicitud de la determinación.

Las técnicas analíticas mas utilizadas están basadas en técnicas de inmunoanálisis. En general, estas técnicas incluyen ensayos de polarización de fluorescencia (FPIA), ensayos inmunoenzimáticos (EMIT o CEDIA) y ensayos turbidímetros (PETINIA, QMS) y ensayos de quimioluminiscencia (CMIA) son las más comúnmente empleadas en la práctica asistencial por su facilidad de uso y por la automatización en grandes plataformas de análisis (Alinity $^{®}$ , Dimension $^{®}$ ) que permiten la obtención de resultados con unos tiempos de respuesta cortos. Las técnicas cromatográficas, como la cromatografía de gases y la cromatografía liquida de alta eficacia (HPLC) y la cromatografía de masas son técnicas más versátiles, sensibles y específicas, circunstancias que las sitúan como una alternativa a los inmunoanálisis de gran interés y además permiten anticiparse en el ejercicio de TDM ya que lo habitual es que los reactivos para autoanálisis se comercializan (y no siempre) con mucha posterioridad a la salida del fármaco al mercado. No obstante, estas técnicas cromatográficas hasta el momento presentan limitaciones; como su elevado coste y la necesidad de personal altamente cualificado que dificultan su uso en la práctica asistencial. En la actualidad se dispone de kits de reactivos para UPLC/MS-MS de algunos de los FAE.

4.3. Pacientes candidatos a TDM

No está justificada la monitorización sistemática, solo cuando facilita la toma de decisiones farmacoterapéuticas, aunque en los FAE de cinética no lineal o de alta unión proteica es necesaria la TDM. Las indicaciones para la monitorización farmacocinética son:

Pacientes con recidivas de crisis epilépticas o epilepsia mal controlada.
Pacientes que reciben antiepilépticos con comportamiento farmacocinético saturable, como la fenitoína.
Sospecha de toxicidad o cuando exista incertidumbre en el diagnóstico diferencial de los signos y los síntomas atribuibles a una toxicidad dependiente de la concentración por antiepilépticos.
Para definir el intervalo terapéutico individual del fármaco en pacientes con epilepsia controlada y mantenida.
Embarazo.
Grupos poblacionales y estados fisiopatológicos en los que se prevé una alteración del comportamiento farmacocinético, como niños y ancianos, pacientes con cirugía bariátrica, insuficiencia renal o hepática, enfermedades infecciosas, grandes quemados, pacientes críticos, desnutridos, etc.
Si se producen cambios en la forma o especialidad farmacéutica.
Sospecha de interacciones.
Sospecha de falta de adherencia al tratamiento.

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