Contenido

• Digoxina
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual
• 3.1 Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
• 3.2 Diferenciación por género y edad
• 3.3 Principales marcadores farmacogenéticos
• 3.4 Interacciones Farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética
• Métodos analíticos
• 5. Bibliografía

Autora: Remedios Marqués Miñana

Digoxina

1. Indicaciones terapéuticas y posología

La digoxina es un glucósido cardiotónico obtenido de las hojas de Digitalis lanata.

Presenta actividad inotrópica positiva debido a su capacidad para aumentar la fuerza contráctil del corazón ya que produce un aumento del calcio intracelular y cronotrópica negativa por su capacidad de reducir la frecuencia cardiaca.

Indicaciones terapéuticas

• Insuficiencia cardiaca congestiva debido a su capacidad para aumentar la fuerza contráctil del corazón (efecto inotrópico positivo).
• Arritmias supraventriculares, por su capacidad de reducir la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico negativo). Esta indicación incluye el control de la frecuencia ventricular en respuesta a la fibrilación auricular (FA), fluter auricular y taquicardia auricular paroxística.

Es muy útil para controlar la frecuencia cardiaca cuando coexisten insuficiencia cardiaca congestiva y arritmias supraventriculares.

La digoxina no se debe emplear en la insuficiencia cardiaca diastólica.

Dosificación

Para individualizar la dosis a priori (sin contar con un dato de concentración), hay que valorar la indicación, la edad y peso corporal neto, función renal, así como enfermedades concomitantes y fármacos que puedan alterar la respuesta clínica. Cuando la digoxina se utiliza en pacientes con FA y respuesta ventricular rápida, se recomienda iniciar el tratamiento con una impregnación miocárdica. Esta impregnación puede hacerse por vía oral o intravenosa, dependiendo de la situación del paciente. Las concentraciones de digoxina necesarias en esta indicación son notablemente más elevadas que las necesarias y recomendadas en insuficiencia cardiaca. En esta última indicación no es necesaria la impregnación digitálica y se utilizan desde el inicio dosis de mantenimiento. (Tablas I y II).

En pacientes obesos la dosis se establece en función del peso ideal y no del peso total del paciente.

Tabla 1. Dosis de mantenimiento

Tabla 2. Pautas de digitalización en adulto (dosis de impregnación)

Se debe realizar una buena estimación del filtrado glomerular (FG) del paciente y realizar monitorización terapéutica (TDM) por la gran variabilidad interindividual farmacocinética y la posibilidad de co-medicación con capacidad de interaccionar como la amiodarona.

2. Características farmacocinéticas

• Absorción: por vía oral es pasiva, incompleta (sufre metabolismo gastrointestinal) no saturable y se produce mayoritariamente en el extremo proximal del intestino delgado, aunque también se puede absorber en estómago y colon. La administración junto con alimentos retarda la biodisponibilidad (F) en velocidad pero no en magnitud. La F absoluta de las formas farmacéuticas orales es aproximadamente del 70 al 80%. Dado que digoxina es sustrato de la proteína de eflujo glicoproteína P (P-gp), hay que considerar la toma conjunta con otros fármacos posibles inhibidores o inductores de dicha proteína. Por citar un ejemplo, lapatinib incrementa en un 80% la absorción de digoxina.
• Distribución: su distribución al tejido adiposo es escasa, por lo que la dosificación se realiza en función de la masa corporal magra.  Atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica y la placenta, alcanzándose concentraciones plasmáticas fetales similares a las maternas. La eliminación de digoxina en la leche materna es escasa.

La digoxina se distribuye en el organismo siguiendo un modelo bicompartimental, inicialmente en el plasma y tejidos que se equilibran rápidamente y luego de forma más lenta y extendida en el compartimento periférico. Por ello, es importante considerar la incapacidad de las muestras séricas para reflejar el efecto completo de la digoxina si éstas se obtienen antes de distribuirse completamente al miocardio (al menos 4 h si la digoxina se administra por vía intravenosa y 6 h si se toma por vía oral. El volumen de distribución en estado estacionario es muy elevado (Vdss = 6-7 L/Kg de peso corporal total en adultos, 16 L/kg en niños y 7,5-10 L/kg en neonatos), debido que se fija intensamente a proteínas tisulares, musculo esquelético, miocardio, pulmón, riñón, páncreas y bazo. En fallo renal el Vdss disminuye de forma muy importante (4-5 L/kg en adultos). La unión a proteínas plasmáticas (UPP), principalmente a albúmina, es del 20-30%.

• Eliminación: presenta metabolismo a nivel gastrointestinal, tanto por reacciones de hidrólisis de la fracción digitoxosa glucosídica debido al pH ácido del estómago o por reducción de la lactona debido a la acción de las bacterias gastrointestinales cuyo metabolito resultante es mínimamente cardioactivo. Los metabolitos activos y no activos consecuentes de la hidrólisis ácida sufren posterior oxidación y conjugación en el hígado. La excreción es preferiblemente renal (75-80%) lo que explica la linealidad entre el CL de digoxina y el Clcr, mediante filtración glomerular seguida de secreción tubular activa y reabsorción tubular activa. Al ser sustrato de la P-gp, como ya se ha comentado, la digoxina y sus metabolitos también se excretan por bilis sufriendo posterior eliminación en las heces (ciclo enterohepático).

La semivida de distribución es alrededor de 30 minutos después de la administración intravenosa por lo que, aunque el efecto global, como ya se ha comentado, no es valorable hasta completar la distribución, sí que es posible ver cierto efecto ya que tras 2 semividas de eliminación (1 h) en miocardio ya se ha distribuido un 75% de la dosis. La semivida de eliminación es de 34 – 44 horas en pacientes con función renal normal. Esta se prolonga en casos de insuficiencia renal y en pacientes hipotiroideos y se acorta en hipertiroideos.

Tabla 3. Características farmacocinéticas de la digoxina

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1 Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

En pacientes con insuficiencia renal (IR), se ajusta la dosis en función del grado de  fallo renal, dado que la digoxina se elimina fundamentalmente por excreción renal. En esta situación se incrementan las concentraciones séricas, disminuyendo tanto el CL como el Vdss de digoxina.

La diálisis u otras formas de ultrafiltración no tienen un efecto significativo en la eliminación de digoxina.

En pacientes con insuficiencia cardiaca, hay un descenso del gasto cardiaco por lo tanto una disminución del CL de digoxina.

En pacientes obesos se debe dosificar en función del peso magro o de un peso ajustado con el 25% del sobrepeso dado que aunque la distribución a la grasa es pequeña, existe y además la grasa retiene agua.

En pacientes gestantes y pediátricos, hay un aumento del Vd de digoxina, por lo que se requieren dosis mayores.

El ejercicio físico disminuye las concentraciones de digoxina en suero y aumenta las de miocardio, por lo que se requiere un periodo de descanso antes de realizar la extracción de la muestra.

En pacientes de edad avanzada, es más probable que la filtración glomerular esté disminuida, por lo que se utilizan dosis menores.

En pacientes con patología tiroidea, la digoxina debe manejarse con precaución ya que la sensibilidad a la misma está alterada. El hipertiroidismo hace que los pacientes sean más refractarios a la digoxina mientras que los pacientes hipotiroideos requieren una disminución en la dosis. Se han propuesto distintos mecanismos para este fenómeno como alteración en la distribución tisular, en la absorción, en la excreción renal y en la sensibilidad de los receptores.

En pacientes con arritmias supraventriculares, como la FA, se requieren concentraciones séricas elevada y lo importante es controlar las concentraciones en miocardio mediante el uso de modelos farmacocinéticos poblacionales ya que se requieren concentraciones altas.

En situaciones de alteraciones electrolíticas se debe vigilar estrechamente al paciente ya que la hipopotasemia conduce a un aumento en la distribución y por tanto se asocia con un aumento en la acción de la digoxina y en su probabilidad de toxicidad. En la hiperpotasemia el efecto es contrario. En la hipomagnesemia también se potencia la toxicidad de digoxina pero debido a la disminución que se produce en el potasio intracelular. La hipercalcemia asociada también a mayor toxicidad solo afecta cuando los niveles de calcio son muy elevados y la toxicidad se puede observar incluso a concentraciones de digoxina en rango terapéutico.

3.2 Diferenciación por género y edad

En el trabajo de Adams, quién empleó los datos del ensayo DIG (Digitalis investigation group) se observó que en pacientes con insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica (FEVI < 0,45) y en ritmo sinusal, las mujeres presentan mayor probabilidad de muerte que los varones a concentraciones séricas de digoxina > 1,2 ng/mL. En rango terapéutico (0,5-0,9 ng/mL) los efectos fueron similares para ambos géneros.

Los recién nacidos muestran menor F con la solución oral de digoxina y los lactantes y niños hasta 5 años muestran mayor CL y Vd que van reduciéndose paulatinamente hasta alcanzar la pubertad.

3.3 Principales marcadores farmacogenéticos

La digoxina es sustrato de la glicoproteína P y por tanto, puede verse afectada por polimorfismos genéticos del gen MDR1, el genotipo AA (rs2032582) se asocia con un aumento del CL de digoxina.

3.4 Interacciones Farmacocinéticas relevantes

Tabla 4. Fármacos que producen modificaciones en la exposición a la digoxina

4. Monitorización farmacocinética

La digoxina cumple criterios que justifican su TDM: existencia probada de relación entre la concentración y la respuesta clínica,  índice terapéutico estrecho, perfil de toxicidad y de interacciones al ser sustrato de P-gp y además se suma la dificultad en ocasiones para la valoración del efecto terapéutico por similitud entre los signos y síntomas de intoxicación y los propios de la enfermedad.

Intervalo terapéutico

Insuficiencia cardíaca congestiva: 0.5 – 0.9 ng/mL (Aumento mortalidad C>1.2 ng /mL)

Fibrilación auricular: 0.8 – 2 ng/mL (Algunas situaciones hasta 2.5 ng /mL)

En hipopotasemia, hipomagnesemia, hipotiroidismo, hipercalcemia, hipoxia, acidosis metabólica o respiratoria, la concentración de digoxina debe ser < 1.5 ng /mL. En mujeres con IC por causa sistólica (FE< 0,45) no se debe superar el valor de 1,2 ng/mL en suero.

Estado estacionario: El tiempo necesario para alcanzarlo en pacientes con función renal normal es de 7 días, en anúricos alrededor de 22 días pero es altamente variable.

Tiempo de muestreo: Previo a la dosis (concentración mínima o basal) o al menos trascurridas 4-6 h tras la dosis intravenosa o 6-8 h tras administración oral.

Individualización posológica

• Dosis de choque (D*).
$$D^{*} = \frac{Vd*C_{ss}}{F}$$
• Dosis mantenimiento (Dm)$a$
$$Dm = \frac{Cl*C_{ss}.τ}{F}$$

F; biodisponibilidad; Vd: volumen de distribución aparente; Cl: aclaramiento; $C_{ss}$ : concentración deseada en estado estacionario; τ: intervalo administración.

Métodos analíticos

La determinación de digoxina en suero o plasma se realiza rutinariamente mediante técnicas de inmunoanálisis de luz polarizada, quimioluminiscencia o métodos fotométricos o cromatografía (MEIA, FPIA, EMIT, HPLC, RIA).

Los inmunoensayos constituyen la técnica analítica mas utilizada en la monitorización de fármacos, debido a la automatización, facilidad y sencillez de los procedimientos. Sin embargo, se debe prestar atención a las posibles interferencias analíticas de estos métodos con sustancias tanto exógenas como endógenas , que reaccionan con el anticuerpo especifico del fármaco a determinar. La magnitud de las interferencias depende del inmunoensayo utilizado lo que hace indispensable conocer el efecto real de las distintas sustancias que pueden afectar a la concentración obtenida para interpretar correctamente su valor.

En relación a la digoxina, la presencia de sustancias inmunorreactivas semejantes a digoxina (digoxin-like) en las matrices biológicas puede provocar la aparición de falsos positivos y afectar a la exactitud del ensayo. La reactividad cruzada de los digoxin-like puede variar entre los diferentes ensayos disponibles debido a las diferencias en la afinidad por los anticuerpos empleados. Se ha documentado la presencia de digoxin-like en neonatos, gestantes, pacientes con insuficiencia renal o hepática así como en pacientes críticos. Estas interferencias son mayores con técnicas como RIA y FPIA.

Pacientes candidatos a TDM

Valoración de la  adherencia al tratamiento

Pacientes con FA y respuesta ventricular rápida por la necesidad de alcanzar altas concentraciones

Situaciones fisiopatológicas o interacciones que alteran la respuesta al fármaco

Evaluar la continuidad del tratamiento digitálico

Sospecha de intoxicación digitálica

Los síntomas de intoxicación más frecuentes son gastrointestinales (náuseas y vómitos), neurológicos (cefaleas, fatiga, debilidad muscular, desorientación, confusión)  alteraciones visuales (alteración de la percepción de los colores, diplopía, visión borrosa) y arritmias cardíacas con riesgo de bloqueo atrioventricular.

Medidas clínicas a seguir:

• Aumento de la eliminación de digoxina: Carbón activo en dosis repetidas, pero de dudosa validez dada la pequeña cantidad de digoxina presente en suero respecto a la existente en miocardio.
• Corrección de las alteraciones hidroelectrolíticas especialmente hipopotasemia.
• Tratamiento de la bradicardia y el bloqueo; arritmias ventriculares que puedan aparecer. Precaución especial si se emplea con otros fármacos bradigénicos (betabloqueantes y otros antiarrítmicos).
• En intoxicaciones graves (trastornos graves de ritmo o de la conducción, con compromiso hemodinámico, y que no han respondido a una terapia convencional) valorar el uso de anticuerpos antidigoxina.

5. Bibliografía

1. Bauer LA. Digoxin. In: Bauer LA. Applied Clinical Pharmacokinetics. New York: Mc Graw-Hill.2001.pp. 265-307
2. Goldberger ZD, Goldberger AL. Therapeutic ranges of serum digoxin concentrations in patients with heart failure. Am J Cardiol. 2012;109:1818–21.
3. DiDomenico RJ, Bress AP, Na-Thalang K, Tsao YY, Groo VL, Deyo KL, Patel SR, Bishop JR, Bauman JL. Use of a simplified nomogram to individualize digoxin dosing versus standard dosing practices in patients with heart failure. Pharmacotherapy. 2014 Nov;34(11):1121-31.
4. Rathore SS, Wang Y, Krumholz HM. Sex-based differences in the effect of digoxin for the treatment of heart failure. N Engl J Med 2002;347:1403–1411. 178.
5. Adams KF Jr, Patterson JH, Gattis WA, O’connor CM, Lee CR, Schwartz TA, Gheorghiade M. Relationship of serum digoxin concentration to mortality and morbidity in women in the digitalis investigation group trial: a retrospective analysis. J Am Coll Cardiol 2005;46:497–50
6. Jelliffe R. The Role of Digitalis Pharmacokinetics in Converting Atrial Fibrillation and Flutter to Regular Sinus Rhythm. Clin Pharmacokinet 2014; 53:397–407
7. E. Albert Vicent, R. Ferriols Lisart * , M.A. Roch Ventura y M. Alós Alminana. Comparación del ensayo de digoxina con el sistema Architect®i1000 sr respecto al sistema AxSYM®. Farm Hosp 2011;35(5):256-9