Contenido

• Monitorización farmacocinética de anticuerpos monoclonales
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 2.1. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual
• 3.1. Factores fisiopatológicos y poblacionales especiales
• 3.2. Diferenciación por sexo biológico
• 3.3. Principales marcadores farmacogenéticos
• 3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM
• 4.1. Intervalo terapéutico
• 4.2. Métodos analíticos
• 4.3. Pacientes candidatos a monitorizar
• 5. Bibliografía

Autores: José Germán Sánchez Hernández y Patricio Más Serrano

Monitorización farmacocinética de anticuerpos monoclonales

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Los agentes biológicos con indicación en enfermedades inmunomediadas crónicas objeto de monitorización son anticuerpos monoclonales (mAb), inmunoglobulinas principalmente, obtenidos mediante ingeniería genética capaces de reparar, estimular y mejorar la respuesta inmune del organismo. Estos fármacos permiten detener, controlar o suprimir el avance de las enfermedades inflamatorias crónicas: enfermedad inflamatoria intestinal (EII), artropatías (AR), psoriasis (P), … modificando el curso de la enfermedad. Además, se ha demostrado que tienen una acción sinérgica con las terapias convencionales.

Los mAb de los que existe mayor evidencia de utilidad de la monitorización son los fármacos anti-TNF: infliximab y adalimumab. De hecho, su monitorización está establecida en las principales guías de tratamiento de las enfermedades inmunomediadas. Por otro lado, cada vez existe más evidencia de la utilidad de la monitorización de vedolizumab (inhibidor de integrina α4β7) y ustekinumab (inhibidor de antileukinas IL12/23).

En la siguiente tabla se recoge las indicaciones y la posología de acuerdo a ficha técnica de los fármacos indicados anteriormente.

Tabla 1. Indicaciones terapéuticas y posología de los principales fármacos anticuerpos monoclonales con evidencia de utilidad de su monitorización

* Indicación en pediatría: Se recomienda ver dosificación en ficha técnica.

2. Características farmacocinéticas

El uso terapéutico de los mAb ha cambiado drásticamente el manejo de las enfermedades inflamatorias crónicas. Sin embargo, aunque un alto porcentaje de pacientes (70-90%) inicialmente responden al tratamiento, las tasas de pérdida de respuesta después de la inducción son altas (20-50%) y prácticamente la mitad de los pacientes que responden a esta inducción presentará pérdida de respuesta a lo largo del primer y segundo año de tratamiento. Existen varias razones para esta falta de respuesta. En primer lugar, la formación de anticuerpos anti-fármaco (ADA por sus siglas en inglés antidrug-antibody), que se unen al epítopo del fármaco formando inmunocomplejos que aumentan su eliminación a través del sistema retículo endotelial.

Por otro lado, la falta de respuesta también puede ser causada por factores no relacionados con el sistema inmune, como la masa corporal, hipoalbuminemia o una alta carga inflamatoria, que conducen a un mayor aclaramiento (CL) del fármaco. Por último, existen pacientes que presentan falta o pérdida de respuesta a pesar de tener concentraciones adecuadas debido a mecanismos inflamatorios adicionales (fallo farmacodinámico).

2.1. Características farmacocinéticas

• Absorción. Los mAb de administración subcutánea presentan absorción lenta, errática y variable con una biodisponibilidad (f) del 30-80%. Tras su administración subcutánea, los mAb son transportados desde el lugar de inyección a través del espacio intersticial hasta la circulación sanguínea sistémica principalmente a través de los capilares linfáticos. Debido a que el flujo linfático en humanos es lento (120 mL/h), la incorporación a la circulación sistémica del fármaco ocurre lentamente con un tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima (Tmax) variable, habitualmente alrededor de 6-8 días. Debido a la actividad proteolítica e inmunológica de este proceso, esta vía de administración presenta una mayor inmunogenicidad que la vía de administración intravenosa.
• Volumen de distribución (Vd). Estos fármacos presentan habitualmente un volumen central de distribución (Vc) similar al volumen plasmático (45-50 mL/kg). Estos fármacos presentan un marcado carácter hidrófilo y un elevado peso molecular. Debido a estas características presentan escasa capacidad para difundir a través de las membranas biológicas. El volumen de distribución periférico (Vp) suele ser de aproximadamente unos 2,5 L, lo que refleja la habilidad limitada de estos medicamentos para salir del espacio vascular. El volumen total de distribución en estado de equilibrio estacionario es de aproximadamente 0,1 L/Kg. Por lo general, presentan una escasa unión a proteínas plasmáticas.
• Metabolismo y eliminación. El metabolismo de los mAb se produce en el sistema retículo endotelial principalmente mediante procesos de catabolismo intracelular o proteólisis por degradación lisosomal a aminoácidos tras la captación celular. Estos fármacos presentan semividas de eliminación (t$_1/_2$) elevadas de aproximadamente 7-14 días debido al rescate mediado por el receptor neonatal o de Brambell (FcRn) que impide el catabolismo proteico por endocitosis de estos fármacos. Este receptor está implicado en la homeostasis de las inmunoglobulinas endógenas y de la albúmina.
• Inmunogenicidad. Una de las principales características de los mAb es la inmunogenicidad la cual contribuye a la formación de ADA que se han asociado a un aumento significativa del CL de estos fármacos y en consecuencia a una menor exposición al mismo que se asocia a pérdida de respuesta terapéutica y/o los efectos adversos.

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1. Factores fisiopatológicos y poblacionales especiales

Existen varios factores que influyen en la variabilidad interindividual a la exposición al tratamiento con fármacos biológicos en enfermedades inflamatorias crónicas:

• Peso y superficie corporal. Se ha demostrado que aquellos pacientes con mayor peso, presentan un CL y Vd aumentado. Para el caso de los fármacos de administración subcutánea, aquellos pacientes con mayor índice de masa corporal presentan una menor BD y un mayor CL.
• Carga inflamatoria. Una elevada carga inflamatoria hace que se expresen más citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-1, IL-12, IL-18…) las cuales son el antígeno diana de los mAb. Estos complejos fármaco-diana son solubles dando lugar a mayor eliminación del fármaco. En aquellas situaciones de enfermedad aguda como pueden ser los brotes de EII donde hay una mayor expresión de estas citoquinas proinflamatorias, podrían ser necesarias dosis superiores a las indicadas en la ficha técnica del medicamento para alcanzar la exposición deseada.
• Hipoalbuminemia. Se postula que la albúmina podría estar implicada en la expresión del FcRn aunque hay mucha discrepancia al respecto. Varios son los estudios que asocian la hipoalbuminemia con mayor CL de los mAb. En este sentido la hipoalbuminemia podría ser una variable subrogada de la actividad inflamatoria.
• Inmunogenicidad. es ampliamente aceptado que la estructura físico-química del mAb influye en el desarrollo de ADA. Existe una mayor probabilidad de desarrollo de inmunogenicidad cuanto “menos componente humano” contenga la estructura del anticuerpo. Aquellos fármacos con estructura quimérica formado por una región variable de ratón y una región constante de IgG1 humana como el fármaco infliximab presentan un potencial inmunogénico superior que aquellos fármacos con estructura completamente humana como ustekinumab, adalimumab y golimumab, o estructura humanizada (> 90% de componente humano) como vedolizumab. Utilizar inmunosupresores concomitantes como tiopurinas o metotrexato disminuye el riesgo de desarrollo de ADA por lo que es habitual encontrarlos asociados al tratamiento con infliximab.

Por otro lado, la inmunogenicidad está asociada a concentraciones séricas bajas de estos fármacos por lo que la monitorización terapéutica de las concentraciones de estos fármacos (TDM por sus siglas en inglés Therapeutic drug monitoring) es una estrategia útil para disminuir el riesgo de inmunogenicidad. Además, como se comentó en el apartado anterior, la vía subcutánea presenta un potencial inmunogénico superior a la vía intravenosa.

3.2. Diferenciación por sexo biológico

Aunque varios estudios farmacocinéticos han demostrado la influencia del sexo en el CL y Vd de los mAb, no hay recomendaciones de dosificación en función del sexo y la influencia no es clínicamente significativa.

3.3. Principales marcadores farmacogenéticos

Algunos estudios han sugerido que la presencia del polimorfismo HLADQA1*05 aumenta a prácticamente el doble, la probabilidad de desarrollar anticuerpos anti-adalimumab y anti-infliximab. Su determinación al inicio de tratamiento podría ser útil para valorar que pacientes no sería candidatos a infliximab en monoterapia por mayor riesgo de inmunogenicidad o bien qué pacientes son candidatos a una TDM más estrecha.

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

Varios estudios han demostrado la interacción farmacocinética de los mAb al ser administrados en pacientes de manera concomitante con inmunosupresores. Estas interacciones se han estudiado principalmente para los fármacos anti-TNF.

Al ser administrados conjuntamente con tiopurinas como la azatioprina y 6-mercaptopurina o metotrexato, las concentraciones de los mAb fueron significativamente más altas con menor probabilidad de desarrollo de inmunogenicidad.

Por otro lado, las interacciones que se pueden producir entre diferentes mAb está cobrando especial importancia debido a que cada vez se están realizando más tratamientos que combinan varios medicamentos biológicos para tratar a un mismo paciente. El mecanismo de acción de una posible interacción entre estos estaría mediado por el receptor FcRn. Si bien este mecanismo juega un papel crucial en la regulación del reciclaje y la vida media de los mAb, la cantidad total de IgG endógena (50-100 mg) y las dosis habituales de estos fármacos (menos de 10 mg/kg) sugieren que la saturación del FcRn es poco probable. Estudios farmacocinéticos respaldan esta idea, ya que no se observaron alteraciones significativas en los parámetros de los mAb tras la administración concomitante a dosis habituales.

4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM

Debido a que estos fármacos con estructura de mAb presentan un potencial riesgo de inmunogenicidad, la cual está asociada a menor exposición al fármaco y en consecuencia a perdida de respuesta, la monitorización de estos medicamentos presenta una doble determinación: fármaco y ADA. Aunque existen diferentes recomendaciones sobre puntos de corte de concentraciones para alcanzar mayor probabilidad de eficacia terapéutica, las concentraciones objetivo se deben individualizar a las características del paciente de la enfermedad y del curso del tratamiento. La figura 1 resume los puntos de corte sugeridos para los diferentes fármacos para el tratamiento de la EII.

Figura 1. Puntos de corte sugeridos para los diferentes fármacos biológicos con indicación en enfermedad inflamatoria intestinal.

Fuente información: Guía de práctica farmacéutica en enfermedad inflamatoria intestinal. SEFH

4.1. Intervalo terapéutico

La mayoría están definidos para concentraciones predosis (Cmin) en fase de mantenimiento del tratamiento de la EII.

Infliximab (EII). Depende de la fase del tratamiento (inducción o mantenimiento), objetivo terapéutico, localización y superficie afectada de la lesión y de la concomitancia con fármacos inmunosupresores (tiopurinas o metotrexato). En fase de mantenimiento (>14 semanas): Cmin 3-10 mg/L (algunos autores indican que en colitis ulcerosa 5-10 mg/L). En semana 14, Cmin (>5 mg/L). En afecciones complicadas y de difícil acceso como la enfermedad de Crohn con enfermedad perianal fistulizante se buscan Cmin >10 mg/L. Por otro lado, en situaciones de monoterapia con infliximab se recomiendan Cmin > 5 mg/L debido al mayor riesgo de inmunogenicidad que presentan estos pacientes. Durante la fase de inducción de infliximab se buscan concentraciones superiores como se indica en la Tabla 2. Por último, no se recomienda suspender el tratamiento con el fármaco hasta no asegurar Cmin de 10-15 mg/L ya que se ha demostrado que existen pacientes que responden a estas Cmin sin mayor incidencia de efectos adversos. En la tabla 2 se resumen los diferentes punto de corte de Cmin para los posibles escenarios de tratamiento de la EII.

Tabla 2. Puntos de corte de concentraciones séricas sugeridos para los anticuerpos monoclonales en función de su indicación

Infliximab (AR y P). Menor evidencia. Cmin en mantenimiento: 2-10 mg/L.

Adalimumab (EII). En fase de mantenimiento: si el objetivo es obtener respuesta clínica, el margen establecido es [5- 10] mg/L, pero si el objetivo terapéutico es alcanzar curación mucosa, actual gold estándar del tratamiento de la EII: [8 – 14] mg/L. Pueden ser necesarias concentraciones más altas en afecciones graves y niños (algunos autores hablan de 20 mcg/mL). Para la fase de inducción consultar Tabla 2.

Adalimumab (AR y P). Menos evidencia: Cmin en mantenimiento: 5-8 mg/L en AR y [3-7] mg/L en P.

Golimumab (EII). Menos evidencia: Cmin en mantenimiento: > 1 mg/L.

Etanercept (AR y P). Poca evidencia: 2-7 mg/L.

Vedolizumab (EII). Margen terapéutico en fase de mantenimiento: >12-14 mg/mL. Para la inducción, >20-22 mg/L en semana 6 de inducción.

Ustekinumab (EII). Cada vez existe mayor evidencia. Algunos autores indican que son necesarias Cmin >1-2 mg/L en fase de mantenimiento para alcanzar respuesta clínica y >4,5 mg/L para curación mucosa.

A la hora de decidir qué fármaco utilizar cuando hay una falta de respuesta y/o ADA, se distinguen los siguientes escenarios:

• Paciente que presenta pérdida de respuesta y Cmin por debajo o dentro del margen terapéutico. Se recomienda intensificar el tratamiento para conseguir Cmin dentro del margen terapéutico y en aquellos pacientes con Cmin dentro del margen y respuesta insatisfactoria, optimizar el tratamiento para alcanzar concentraciones >10-12 mg/L para infliximab y adalimumab ya que existe un porcentaje de pacientes (15-20%) que responden a concentraciones más elevadas del fármaco. Si a pesar de presentar estas concentraciones no hay mejoría en la respuesta, se recomienda utilizar otro fármaco con distinto mecanismo de acción.
• Paciente con pérdida de respuesta (o no) con título elevado de ADA o bien pacientes con ADA persistentes a pesar de intensificación del tratamiento. Aunque hay controversia al respecto, es recomendable utilizar un segundo anti-TNF aunque el riesgo de presentar inmunogenicidad frente a ese segundo anti TNF es más alta.

4.2. Métodos analíticos

Las técnicas analíticas que se utilizan para cuantificar las concentraciones de mAb y de los ADA se clasifican en drug-tolerant o drug- sensitive. Los métodos analíticos drug-sensitive, sensibles a fármacos, no permiten cuantificar ADA en presencia de fármaco libre en la muestra. Dentro de este tipo de técnicas analíticas tenemos los ensayos inmunoenzimáticos comerciales (ELISA), la inmunocromatografía de flujo lateral (ICFL), el ensayo por quimioluminiscencia (CLIA) y los radioinmunoensayos (RIA). Este tipo de métodos analíticos son aplicables fácilmente en los laboratorios clínicos, pero presentan la limitación de presentar una mayor tasa de falsos positivos y negativos en la determinación de ADA.

Por el contrario, las técnicas drug-tolerant, incluyen un paso previo de disociación ácida que permite realizar la cuantificación de ADA en presencia de fármaco libre. Como métodos analíticos drug-tolerant se encuentran el inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (ECLISA) y el ensayo de desplazamiento de movilidad homogéneo (HMSA). Son técnicas caras que necesitan de un laboratorio especializado. Sin embargo, existen técnicas analíticas como el inmunoensayo de fluorescencia (FIA) más asequibles y que tras una disociación ácida automatizada son capaces de cuantificar ADA en presencia de fármaco.

4.3. Pacientes candidatos a monitorizar

Hasta hace alguno años, la mayor evidencia de la utilidad de la monitorización era para el manejo de pacientes con EII en tratamiento con anti-TNF que presentaban pérdida de respuesta al tratamiento en fase de mantenimiento. Sin embargo, cada vez existe una mayor evidencia y consenso de la utilidad de la monitorización proactiva de estos fármacos tanto en fase de mantenimiento como en fase de inducción. La monitorización proactiva consiste en ajustar la dosis con el objetivo de mantener concentraciones terapéuticas durante el curso del tratamiento independientemente de la situación clínica del paciente. Esta es la estrategia que se realiza en la TDM de fármacos habitualmente monitorizados y por lo tanto la que se recomienda actualmente. La evidencia para artropatías y enfermedades inmunomediadas dermatológicas es sustancialmente menor, pero podría aplicarse lo comentado para EII.

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