Contenido

• Antifúngicos
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual
• 3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
• 3.2. Diferenciación por sexo biológico
• 3.3. Principales marcadores farmacogenómicos
• 3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética
• 5. Bibliografía

Autores: Azucena Aldaz y María Dolores Aumente

Antifúngicos

La monitorización farmacocinética de antifúngicos, al igual que para otros grupos de medicamentos, está dirigida a optimizar el tratamiento y mejorar por tanto los resultados en salud de los pacientes con infecciones fúngicas graves.

Los antifúngicos que son sujetos habituales de monitorización farmacocinética son los triazoles. Aunque la fluocitosina cumple también los requisitos para la monitorización terapéutica (TDM), su empleo es mucho más limitado por lo que no se tratará en este tema.

La TDM de los triazoles está justificada por el estrecho índice terapéutico y la amplia variabilidad farmacocinética interindividual que presentan. Algunas guías no recomiendan la monitorización de algún fármaco, como isavuconazol, pero la práctica clínica demuestra la inconsistencia de tal recomendación.

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Fluconazol se emplea fundamentalmente para profilaxis y tratamiento de infecciones por especies de Candida sensibles. C. Krusei es intrínsecamente resistente y se va incrementando la resistencia a C. glabrata, C.parapsilosis y C.auris, entre otras. Actúa frente a Criptococcus neoformans pero no es activo frente a Aspergillus spp. ni en mucorales.

Itraconazol además de C. albicans también actúa frente a otras especies de Candida, Aspergillus, Histoplasma, Criptococcus neoformans y resulta efectivo en paracoccidiomicosis y dermatomicosis resistentes.

Voriconazol, posaconazol e isavuconazol son los más eficaces frente a Aspergillus spp., con pocas diferencias entre ellos, pero frente a los mucorales isavuconazol es el más activo ya que voriconazol no presenta actividad frente a ellos y la actividad de posaconazol es variable.

La dosificación habitual se muestra en la tabla 1. Un trabajo reciente basándose en datos farmacocinéticos propone dosis más altas de fluconazol para pacientes críticos con candidiasis invasiva (dosis de carga de 1.200 mg y de mantenimiento de 1.000 mg diarios), pero la variabilidad farmacocinética es tan elevada que lo recomendable es su monitorización.

Tabla 1.- Características farmacéuticas de los antifúngicos triazoles

Sol. IV= solución intravenosa

2. Características farmacocinéticas

Los antifúngicos triazoles presentan entre ellos importantes diferencias en absorción, distribución, metabolismo y eliminación. El conocimiento de las mismas, así como del comportamiento de las distintas formas galénicas para algunos de ellos, es esencial para su empleo racional en los pacientes. En la Tabla 2, se muestran sus características farmacocinéticas(1), destacando como características distintivas la eliminación renal de fluconazol que requiere ajuste posológico en insuficiencia renal, la naturaleza no lineal de la farmacocinética de itraconazol y voriconazol, y el efecto de los polimorfismos de CYP2C19 en las concentraciones de voriconazol.

Además, destaca la importante unión proteica de la mayoría de estos fármacos, a excepción de fluconazol y voriconazol, el marcado carácter lipofílico de algunos de ellos, como el itraconazol, que permite que puedan alcanzar concentraciones elevadas en muchos órganos y localizaciones distales y complejas, como uñas, aunque no en líquido cefalorraquídeo, saliva y en el líquido intraocular. Y finalmente, señalar que algunos fármacos, como itraconazol y posaconazol, han requerido una reformulación galénica debido a su pobre y errática biodisponibilidad inicial.

Tabla 2.Características farmacocinéticas de los antifúngicos triazoles

CL=aclaramiento; F= Biodisponibilidad; UPP=unión proteinas plasmáticas; $T_{1/2}$ =semivida de eliminación; Tmax=Tiempo en alcanzar la concentración máxima; Vd= volumen aparente de distribución.

*se afecta por el PH

**se afecta por los alimentos

***se afecta por el PH y por los alimentos

Es importante resaltar que el acceso al sistema nervioso central es alto para fluconazol, voriconazol e isavuconazol, medio para posaconazol y bajo para itraconazol y que el fluconazol requiere ajuste renal.

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

a) El peso

Según los datos disponibles actualmente, solo fluconazol debe dosificarse en función del peso corporal total, mientras que el resto de los azoles, itraconazol, voriconazol, posaconazol y isavuconazol no es necesario que su dosificación se base en el peso corporal. Una excepción es la dosificación de voriconazol en pediatría donde se ha podido observar una asociación entre peso y la eliminación de este fármaco.

Especial precaución hay que tener en los pacientes con sobrepeso. La obesidad se asocia con la infradosificación de muchos antimicrobianos. Fluconazol se dosifica en pacientes obesos en función del peso corporal real al igual que en los pacientes con peso normal, por el CL de voriconazol no aumenta sustancialmente con el aumento de peso corporal y aunque se ha sugerido utilizar el peso ideal (IBW) o el peso ajustado (ABW), la evidencia no apoya uno sobre el otro. Se ha demostrado un mayor porcentaje de concentraciones mínimas (Cmin) supraterapéuticas cuando la dosificación se basa en el peso total (TBW) en pacientes obesos, por lo que se podría recomendar usar el IBW en esta población y el ABW en los casos de infección fúngica invasiva potencialmente mortal donde se requieren dosis superiores, pero lo más importante es guiarse por la TDM para confirmar esta dosificación(2).

De acuerdo con la ficha técnica, los pacientes con un peso ≥ 120 kg tienen mayor riesgo de presentar una menor exposición al posaconazol, lo que puede atribuirse a un mayor CL y Vd. Además, la semivida de eliminación se prolonga aún más por la mayor distribución del posaconazol en el tejido adiposo. La dosis de mantenimiento debería incrementarse a 400 mg en pacientes con un peso entre 120 y 170kg y a 500 mg en pacientes con >170kg(3).

La información disponible indica que no es necesario ajustar la dosis de isavuconazol e itraconazol en pacientes obesos.

b) La edad

La farmacocinética de fluconazol y voriconazol se modifica en función de la edad. El Vd de fluconazol es mayor en los niños y aunque resulta algo paradójico su semivida de eliminación es más corta por lo que la exposición sistémica al fármaco puede resultar más baja cuando se usan dosis proporcionales a la de los adultos. La excepción la constituyen los neonatos que presentan una prolongada semivida de eliminación para fluconazol. En niños de 3 meses a 16 años la semivida de eliminación es de 21-23 horas a diferencia de 30 horas en los pacientes adultos con función renal normal(4). La exposición sistémica al voriconazol se ha correlacionado significativamente con la edad (p=0,036), probablemente porque la edad influye en el metabolismo y eliminación del fármaco. Algunos estudios farmacocinéticos pediátricos han descrito un perfil dosis-exposición lineal no saturable en niños a dosis entre 3 y 4 mg/kg/12h y sobre todo en <5 años de edad, sin embargo, a las dosis recomendadas en niños (7-8 mg/kg/12g) la mayoría presentan una farmacocinética no lineal(5). Los pacientes pediátricos necesitan dosis más elevadas por kg de peso y/o intervalos de dosificación más frecuentes que los adultos, para alcanzar concentraciones sanguíneas comparables.

No hay evidencia de que la edad influya en la farmacocinética de itraconazol, posaconazol o isavuconazol, lo que sugiere que la dosificación basada en el peso es similar a la de los adultos(4).

c) Inflamación (PCR)

En la sepsis o en los procesos inflamatorios se regulan negativamente muchas enzimas que metabolizan fármacos en el hígado, incluidas las isoenzimas del citocromo P450 (CYP) y distintos transportadores y proteínas de reflujo como la glicoproteína P. El voriconazol es ampliamente metabolizado por varias isoenzimas, algunas de ellas ampliamente polimórficas y otras como la CYP3A4 especialmente sensibles a la inflamación, de modo que una cantidad elevada de citocinas inflamatorias (PCR elevada) puede reducir la tasa de metabolización del voriconazol, y aumentar su concentración en sangre. En un análisis de regresión lineal múltiple se observó que por cada aumento de 1 mg/L de la PCR, la concentración mínima de voriconazol se elevó 0.015 mg/L(6).

No se ha demostrado asociación de la PCR con el resto de los azoles, a pesar de que CYP3A4 está involucrado en el metabolismo de isavuconazol e itraconazol y en este último de forma extensa.

d) Función hepática

La función hepática parece tener una mayor influencia sobre el voriconazol que sobre el resto de los azoles, por mayor dependencia metabólica de múltiples isoformas enzimáticas. Numerosos estudios(7) han demostrado una asociación significativa entre una eliminación retardada de voriconazol y la disfunción hepática, indicada por un incremento de la alanina transaminasa, la aspartato transaminasa, la bilirrubina directa, y la fosfatasa alcalina. También se ha observado que la eliminación es menor en los pacientes con colestasis grave. Se debe tener en cuenta que Cmin elevadas de voriconazol y tratamientos prolongados con concentraciones en rango terapéutico, pueden provocar lesión hepática y, que la consiguiente disfunción hepática puede causar una mayor exposición a voriconazol, funcionando como un sistema de retroalimentación positiva.

Como la eliminación del fluconazol es principalmente renal no se requieren ajustes de dosis en la insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) ó moderada (Child Pugh clase B) tampoco tiene influencia sobre la farmacocinética de posaconazol (aunque la isoforma CYP3A4 se encuentra implicada en su eliminación, no lo hace de forma predominante siendo más importante la glucuronización (Fase II)). El que no se incluya a itraconazol en las consideraciones de ajuste hepático se debe probablemente a su menor empleo. Sin embargo, el CL de isavuconazol se ha correlacionado significativamente con la severidad de la disfunción hepática, observándose un incremento considerable de la exposición al fármaco en comparación con voluntarios sanos. Los valores medios AUC$_0$$_-$$_∞$ fueron de 0,039, 0,072 y 0,101 mg·h/L en pacientes con disfunción hepática normal, leve y grave respectivamente y las semividas de eliminación se prolongaron a 123, 224 y 302 horas con valores de CL de 2,13, 1,93 y 1,43 L/h(8).

Un análisis farmacocinético poblacional publicado recientemente reveló una reducción del CL de 2,5 L/h en voluntarios sanos a 1,55 y 1,32 L/h en insuficiencia hepática leve y moderada respectivamente. Sin embargo, concluyen que no parece necesario reducir la dosis de isavuconazol en la insuficiencia hepática leve y moderada porque el incremento de la concentración mínima observado fue menor que 2 veces respecto al valor basal(8). Llama la atención que a pesar de la gran implicación de la isoforma CYP3A4 en su metabolismo, seguida de una reacción de glucuronización, no se considere la influencia de la función hepática ni de la inflamación en su farmacocinética. Se puede plantear la hipótesis de que el hecho de salir al mercado con mejor perfil de seguridad en su manejo y que no haya mucha experiencia en su monitorización farmacocinética, hayan limitado la generación de información en la práctica clínica. En los lugares en los que se monitoriza se ha observado la necesidad de realizar TDM, aunque no esté aconsejada.

e) Función renal

La insuficiencia renal influye significativamente en la farmacocinética del fluconazol pero no en el resto de los azoles. Cuando el aclaramiento de creatinina se reduce a 11-50 mL/min, la semivida de eliminación se puede prolongar hasta las 96 horas y el CL del fármaco disminuir un 50%, aproximadamente a 10 mL/h/kg, y por tanto es necesario reducir la dosis estándar un 50% o especialmente aconsejable realizar TDM.

Durante la hemodiálisis la eliminación del fluconazol se incrementa hasta un 40% y en las terapias de remplazo renal continuo (TCRR), como la hemofiltración o la hemodiafiltración también hay una importante eliminación del fármaco, debido a que el fluconazol tiene una unión a proteínas muy baja, alta solubilidad en agua y peso molecular pequeño(8).

Dado que el resto de los azoles no se elimina significativamente por vía renal, la insuficiencia renal grave no produce un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de estos fármacos y no se requiere un ajuste de su dosis. Durante la hemodiálisis y la hemodiafiltración tampoco se ha observado una modificación relevante en el CL de voriconazol, posaconazol y isavuconazol, la exposición a estos fármacos permanezca inalterada durante todo el procedimiento, lo que permite usar la dosis estándar de los mismos en estas situaciones(8), aunque en los casos en que se produzca una acumulación, por la disfunción renal, de sulfobutileter beta-ciclodextrina empleada en la formulación intravenosa tanto de voriconazol como de posaconazol, sí que es posible emplear una técnica de depuración continua para mantener concentraciones normales de este vehiculizante ya que es potencialmente nefrotóxico(9).

El itraconazol tampoco se elimina mediante la hemodiálisis, sin embargo sorprendentemente durante la hemodiafiltración veno-venosa continua se incrementa su eliminación y se pueden necesitar dosis superiores a las normales(8).

Debido a lo comentado de la potencial nefrotoxicidad asociada al vehículo sulfobutileter beta-ciclodextrina y al hecho de que este se puede ver incrementado en pacientes con fallo renal, se aconseja que cuando sea posible, en dichos casos se empleen las formulaciones orales tanto para voriconazol como para posaconazol(10).

3.2. Diferenciación por sexo biológico

Además de la edad, el sexo también parece tener una influencia significativa sobre la exposición al voriconazol. En un estudio realizado con 237 niños que recibieron voriconazol para profilaxis de la aspergilosis se observó una Cmin más elevada y mayor exposición en los varones que las mujeres (p < 0,001)(11).

Por el contrario, los estudios previos a la comercialización del fármaco realizados en voluntarios sanos observaron concentraciones plasmáticas de voriconazol más elevadas en mujeres que en varones, aunque con diferencias según el grupo de edad. En jóvenes (18-45 años), la Cmax y el AUC de voriconazol fue más elevada en las mujeres que en los varones, sin embargo, en los mayores de 65 años no se observaron diferencias significativas entre ambos sexos. La Cmin en estado de equilibrio estacionario también fue más elevada en las mujeres. No obstante, el perfil de seguridad de las concentraciones plasmáticas observadas en varones y mujeres fue similar por lo no es necesario un ajuste de la dosis basada en el sexo.

La farmacocinética de posaconazol es comparable entre hombres y mujeres y no hay datos sobre diferencias por sexo en fluconazol, itraconazol e isavuconazol.

3.3. Principales marcadores farmacogenómicos

La falta de información farmacogenómica de los azoles, a excepción del voriconazol, se debe a que la mayoría son sustratos en mayor o menor medida del CYP3A4 y, aunque existe una variabilidad interindividual importante en la actividad del CYP3A4, solo se han descrito algunas variantes genéticas comunes, sin una evidencia que apoye el ajuste de la dosis para estos fármacos. La influencia del genotipo del CYP4A4 y CYP3A5 solo se ha podido relacionar con las interacciones con otros fármacos que se metabolizan o que son sustrato de estas isoenzimas y, especialmente para el posaconazol(12).

Por el contrario, hay mucha información sobre el voriconazol. La variabilidad observada en las concentraciones de voriconazol se asocia claramente con las variantes polimórficas del CYP2C19. La actividad normal de la enzima CYP2C19 con la presencia del alelo CYP2C19*1 de tipo salvaje, la ausencia de actividad se asocia a la presencia del alelo2 (c.681G>A; rs4244285) y la mayor actividad de la enzima con el alelo CYP2C19*17 (c.-806C>T; rs12248560). Existen otros alelos CYP2C19 asociados con una menor actividad, pero son raros con la excepción del CYP2C19*3 (c.636G>A; rs4986893) en personas asiáticas(1).

La mayoría de los modelos farmacocinéticos poblacionales incorporan el genotipo del CYP2C19 como una covariable significativa en el modelo final(7). Se han establecido cinco tipos de fenotipos(5):

Tabla 3. Polimorfismos del CYP2C19

• Población asiática: mayor proporción de IM y PM metabolizadores
• Población caucásica: mayor proporción de EM y URM metabolizadores

Existe un poco de ambigüedad sobre cómo aplicar la información de los biomarcadores farmacogenómicos sobre el manejo del voriconazol. Así, mientras las directrices del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) para voriconazol y el CYPC219, recomienda seleccionar otros antifúngicos en aquellos pacientes con genotipos de metabolizadores ultrarrápidos y metabolizadores pobres, y prescribir la dosis habitual en los otros genotipos, las directrices del Grupo de Trabajo Holandés proponen el uso de voriconazol realizando un ajuste de la dosis(12). Ambos grupos, si muestran consenso a la hora de recomendar TDM para estos fármacos.

Aunque actualmente la evidencia es insuficiente, hay que suponer, que la eficacia y seguridad de fluconazol, itraconazol, posaconazol e isavuconazol se puede ver afectada por polimorfismos genéticos de las isoformas CYP3A4/5, CYP2C9, CYTP2C19, ABCB1 o UGT1A4(13).

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

La variabilidad cinética relacionada con la forma galénica también afecta a las interacciones farmacológicas, así la dependencia del pH para la absorción de las cápsulas de itraconazol, pero no de la solución, hace que solo las capsulas interaccionen con inhibidores de la bomba de protones, antiácidos y antagonistas H2.

En la tabla 1, se indica también la capacidad de cada triazol de producir inhibición enzimática. Además, el isavuconazol es inductor de CYP2B6 y por tanto debe tenerse precaución con el uso concomitante con bupropion, sertralina o efavirenz entre otros.

En cuanto a los efectos adversos todos ellos se asocian con alteraciones hepáticas, gastrointestinales y cutáneas. Además, el voriconazol puede producir neurotoxicidad y el isavuconazol toxicidad renal y cardiovascular. La dependencia de ciertas isoformas del CYP450 y de la glucoproteina P hace que estos fármacos se asocien con numerosas interacciones farmacológicas. Las de mayor relevancia clínica se muestran en la tabla 4.

Tabla 4. Interacciones farmacológicas de los antifúngicos triazoles

Ant= antagonistas; CBZ= carbamacepina; CSA=ciclosporina; DPH= fenitoína; FAE= fármacos antiepilépticos; IBP=inhibidores de la bomba de protones; Inh= inhibidor; PB= fenobarbital.

4. Monitorización farmacocinética

La determinación de las concentraciones plasmáticas/séricas se realiza por HPLC o por UPLC/MS-MS, aunque están disponibles técnicas para la cuantificación de voriconazol en autoanalizadores de enzimoinmuensayo con buen comportamiento analítico. El parámetro PK/PD que se asocia con la respuesta a estos fármacos es el cociente entre el área bajo la curva concentración/tiempo libre (AUC/L) y la concentración mínima inhibitoria (CMI) del hongo. Generalmente se considera que este cociente debe ser de 100. Sin embargo, la elevada correlación entre la Cmin y el AUC hace que en la práctica rutinaria se aplique la medida de la Cmin.

Las recomendaciones respecto a la TDM se muestran en la tabla 5. Esta tabla también incluye la actividad inhibidora enzimática de los triazoles(14).

Tabla 5. Monitorización farmacocinética de los antifúngicos triazoles

AUC/L = área bajo la curva concentración libre/tiempo; P=en profilaxis; T= en tratamiento.

* (mg*h/L)/(mg/L)

** en mucorales es de 2 a 10 mg/L.

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