4. Antibióticos II

Contenido

Daptomicina
1. Indicaciones terapéuticas y posología
2. Características farmacocinéticas
3. Fuentes de variabilidad interindividual
3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
3.2. Diferenciación por sexo biológico
3.3. Principales marcadores farmacogenéticos asociados al metabolismo de daptomicina
3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM
4.1. Intervalo terapéutico
4.2. Métodos analíticos
4.3. Pacientes candidatos a TDM
5. Bibliografía

Autora: Begoña Porta Oltra

Daptomicina

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Daptomicina es un antibiótico lipopéptido cíclico natural, en presencia de iones de calcio se une a la membrana bacteriana de las células, tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN, produciendo la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.

Daptomicina está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones:

Pacientes adultos y pediátricos (de 1 a 17 años) con infecciones complicadas de piel y partes blandas (IPPBc).
Pacientes adultos con endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus. Se recomienda tener en cuenta la sensibilidad del microorganismo a los agentes antibacterianos al tomar la decisión de utilizar daptomicina.
Pacientes adultos y pediátricos (de 1 a 17 años) con bacteriemia por Staphylococcus aureus (BSA). Para su uso en adultos la bacteriemia debe estar asociada a EID o con IPPBc, mientras que, para su uso en pacientes pediátricos, la bacteriemia debe estar asociada a IPPBc.

Daptomicina es activa frente a bacterias gram-positivas solamente.

En la tabla 1 se muestran las indicaciones terapéuticas y posología, recogidas en ficha técnica.

Tabla 1. Indicaciones terapéuticas de daptomicina

Indicación	Adultos	Niños (1-17 años)	Niños (1-17 años)	Insuficiencia renal	Insuficiencia renal
IPPBc sin BSA	4 mg/kg/d	1-<2 años	10 mg/kg/d1	≥30 mL/min	4 mg/kg/d
IPPBc sin BSA	4 mg/kg/d	2-6 años	9 mg/kg/d1	≥30 mL/min	4 mg/kg/d
IPPBc sin BSA	4 mg/kg/d	7-11 años	7 mg/kg/d	<30 mL/min2	4 mg/kg/2d
IPPBc sin BSA	4 mg/kg/d	12-17 años	5 mg/kg/d	<30 mL/min2	4 mg/kg/2d
IPPBc con BSA	6 mg/kg/d	1-<2 años	12 mg/kg/d1	≥30 mL/min	6 mg/kg/d
IPPBc con BSA	6 mg/kg/d	2-6 años	12 mg/kg/d1	≥30 mL/min	6 mg/kg/d
IPPBc con BSA	6 mg/kg/d	7-11 años	9 mg/kg/d	≥30 mL/min	6 mg/kg/d
IPPBc con BSA	6 mg/kg/d	12-17 años	7 mg/kg/d	<30 mL/min2	6 mg/kg/2d
EID debida a S.aureus	6 mg/kg/d	-	-	<30 mL/min2	6 mg/kg/2d

EID: endocarditis infecciosa de lado derecho; IPPBc: infecciones de piel y partes blandas; BSA: bacteriemia por S.aureus. 1Daptomicina se diluye en suero fisiológico al 0,9% y se administra en 30 minutos a excepción de la administración en niños de 1-6 años que se administra en 60 minutos. 2El mismo ajuste de dosis para hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua

2. Características farmacocinéticas

La elevada variabilidad farmacocinética interindividual justifica la necesidad de monitorización de las concentraciones plasmáticas (TDM). Una dosificación óptima del antibiótico que garantice concentraciones terapéuticas es esencial para reducir el riesgo de fracaso terapéutico y el desarrollo de resistencia a los antibióticos, así como, asegurar concentraciones no tóxicas del fármaco.

Estudios en humanos sanos han demostrado una farmacocinética lineal tras una dosis única o múltiples dosis de 6 mg/kg y una ligera no linealidad (20%) en cuanto al área bajo la curva (AUC) y concentración mínima (Cmin) cuando hablamos de dosis múltiples de 8 mg/kg durante 14 días (1). La daptomicina se une de forma reversible en un 90% a las proteínas plasmáticas y tiene un volumen de distribución bajo, con un promedio de 0,06 a 0,15 L/kg, consistente con la distribución en el líquido extracelular. La eliminación se produce principalmente por excreción renal del fármaco inalterado siendo la recuperación urinaria media en un período de 24 horas del 50 al 60% (1).

Daptomicina tiene actividad concentración dependiente. El parámetro AUC $_{24h}$ /concentración mínima inhibitoria (CMI) es predictivo de curación clínica en el tratamiento con duración igual o superior a 14 días (2) y la Cmin es predictiva de toxicidad por aumento de la creatinina fosfocinasa (CPK), si bien un valor < 3,2 mg/L se ha asociado con una disminución de la eficacia (3). Recientemente se ha publicado un estudio que relaciona el AUC $_{24h}$ /CMI > 939 mg/h/L con el riesgo de sufrir neumonía eosinofílica y miotoxicidad inducida por daptomicina (4).

En la tabla 2 se muestran los parámetros farmacocinéticos de acuerdo con un análisis no compartimental, ruta de metabolización e intervalo terapéutico recomendado de daptomicina.

Tabla 2. Características farmacocinéticas de daptomicina

	Parámetros farmacocinéticos
Tmax (h)	0,53-0,55
Vd (L/kg)	0,1
UPP (%)	90-93
tss (días)	3
Efecto post-antibiótico (h)	6,8
t $_{1/2}$ (h)adultos	7,7-8,3
t $_{1/2}$ (h)niños	4,4-7,5
t $_{1/2}$ (h)ancianos	-
Ruta eliminación	Renal, 78% de forma inalterada; 5,7% en las heces
Metabolito activo	-
INH/IND	-
IT	Cmin 3,2-24,3 mg/L; AUC24h/CMI >400-800 mg·h/L (>400 mg/h/L para obtener efecto bacteriostático y 600-800 mg/h/L efecto bactericida); Cmax/CMI 59-94
TDM FL	-

INH/IND: Inductor/inhibidor enzimático, IT: intervalo terapéutico, NC: no conocido, TDM FL: monitorizar fracción libre de fármaco, UPP: unión proteínas plasmáticas

El $AUC_{24h}$ sistémico de un fármaco depende de la dosis administrada y de su aclaramiento sistémico y este se puede estimar mediante: 1) método no compartimental, o bien, 2) método bayesiano utilizando el modelo poblacional monocompartimental. Siempre a partir de 2 puntos.

El cálculo del AUC $_{24h}$ a partir de dos muestras mediante un enfoque simple no bayesiano se basa en calcular la constante de eliminación (Kel) mediante el método de Sawchuk-Zaske (5)(6). Este método utiliza una fórmula matemática sencilla que permite estimar con exactitud y precisión el AUC de vancomicina (7), aminoglucósidos y daptomicina a partir de dos valores de concentraciones plasmáticas extraídas durante un intervalo de dosificación (por ejemplo, concentración máxima (Cmax) y Cmin). Este método caracteriza el perfil de concentración-tiempo del fármaco durante el intervalo de dosificación como una función monoexponencial. La constante de eliminación (Kel) se calcula utilizando la siguiente ecuación a partir de 2 puntos:

$Kel = \frac{Ln(\frac{C1}{C2})}t$

Donde C1 es la primera concentración tras la dosis y C2 es la segunda concentración al final del intervalo, y t es la diferencia en tiempo entre las dos concentraciones (por ejemplo: 23 horas C1 extraída 1 hora post-inicio y C2 predosis). Una vez estimado el valor de Kel, esta información puede ser utilizada para realizar extrapolaciones teóricas a diferentes tiempos no conocidos (desde el inicio de la infusión hasta el final del intervalo de dosificación), y para el cálculo del AUC utilizando funciones matemáticas. Alternativamente, para el cálculo del AUC las muestras se pueden extraer antes de la dosis (o Cmin) y después de la dosis (o Cmax), en lugar de esperar hasta el final del intervalo de dosificación.

Tras la administración de dosis múltiples se puede calcular el $AUC_{t0-t2}$ a partir de la siguiente ecuación:

AUC_{t0-t2} = \frac{t\times(C1+C2)}{2}+\frac{(C1-C2)}{Kel}

donde t` es el tiempo de infusión (horas), t0 es el tiempo al inicio de la infusión, C1 es la concentración al final de la infusión a tiempo t1 (o Cmax) y C2 es la concentración plasmática al final del intervalo de dosificación a tiempo t2 (o Cmin; 8, 12 ó 24 horas). El valor del $AUC_{t0-t2}$ se calcula a partir de la suma del $AUC_{t0-t2}$ (t’ x (C1 + C2) / 2) y del $AUC_{t1-t2}$ (C1 - C2) / Kel). En la administración de dosis múltiples diarias el $AUC_{24h}$ , se podrá calcular multiplicando la estimación del $AUC_{t0-t2}$ ( $AUC_{0-8h}$ , por ejemplo) por el número de dosis diarias.

2) Por otro lado, las estimaciones de los parámetros farmacocinéticos del modelo poblacional monocompartimental de daptomicina con eliminación de primer orden desarrollado en adultos con infección por gram positivos, así como los resultados de la validación del modelo mediante la metodología de bootstrap, se representan en la tabla 3 (8).

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos poblacionales de daptomicina en pacientes adultos con infección por gram+

Población de estudio

Parámetro farmacocinético	Media	Error estándar
Cl (L/h)	0,636	0,037
V (L)	10,925	0,414
Error aditivo (mg/L)	3,805	1,610
Error proporcional (%)	0,296	0,038
k $_{CrCl}$	0,109	0,179
k $_{Sex}$	−2,524	0,941
Pendiente de error para mayores iPRED	−0,546	0,266
Variabilidad interindividual en el aclaramiento del fármaco	0,027	0,008

Validación Bootstrap

Parámetro farmacocinético	Error estándar relativo	Media	95%CI
Cl (L/h)	6	0,631	0,598–0,674
V (L)	4	10,935	10,291–11,559
Error aditivo (mg/L)	42	3,841	2,319–5,290
Error proporcional (%)	14	0,266	0,219–0,320
k $_{CrCl}$	164	0,128	0,012–0,207
k $_{Sex}$	37	−2,484	−3,840–1,208
Pendiente de error para mayores iPRED	49	−0,293	−1,312–0,220
Variabilidad interindividual en el aclaramiento del fármaco	30	0,024	0,018–0,036

Cl, aclaramiento; V, volumen de distribución; k $_{CrCl}$ , constante para el efecto del aclaramiento de creatinina sobre el Cl; k $_{Sex}$ , constante para el efecto del sexo en V; IC del 95%, intervalos de confianza del 95%; iPRED: predicciones individuales, para valores > 80 mg/L, el modelo se vuelve proporcional a este parámetro.

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

La farmacocinética de daptomicina se ve alterada en ciertas situaciones fisiopatológicas resultando en una elevada variabilidad interindividual. Es por esto por lo que la monitorización farmacocinética es necesaria en poblaciones especiales tales como pacientes en cuidados intensivos, pacientes con insuficiencia renal o hepática, pacientes en diálisis, obesos y niños. Especialmente los pacientes críticos, en la unidad de cuidados intensivos, o que presentan sepsis, presentan una elevada variabilidad inter e intraindividual en los parámetros PK que resultan en alteraciones en las concentraciones plasmáticas.

En la tabla 4 se muestran las poblaciones especiales de pacientes y situaciones fisiopatológicas que son fuente de variabilidad a nivel farmacocinético.

Tabla 4. Fuentes de variabilidad farmacocinética de daptomicina

Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Paciente crítico	Aumento del volumen de distribución en estado estacionario (Vss) llegando a ser el doble en paciente crítico que en paciente sano. Esto es consistente con el hecho de que una respuesta inflamatoria se asocia con una mayor permeabilidad vascular y un acumulo de líquido extracelular en el lugar de la infección. Además, algunos autores proponen un aumento de la fracción libre de fármaco.
Hipoalbuminemia	La unión es reversible e independiente de la concentración del fármaco. El porcentaje de unión disminuye sensiblemente en pacientes con insuficiencia renal o que reciben hemodiálisis o diálisis peritoneal. En pacientes con hipoalbuminemia se produce un descenso de AUC $_{24h}$ al existir un mayor Vd y aclaramiento de creatinina consecuencia del desplazamiento de la extensa pero lábil unión de daptomicina a proteínas plasmáticas hacia una mayor fracción de fármaco libre (10).
Insuficiencia hepática	Los datos farmacocinéticos no se vieron afectados en pacientes con insuficiencia hepática moderada y no se han evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C Child-Pugh). Sin embargo, la insuficiencia hepática puede ir acompañada de hipoalbuminemia, que puede alterar la unión a proteínas de la daptomicina.
Insuficiencia renal	Correlación directa entre el aclaramiento de daptomicina y varios marcadores de función renal (aclaramiento estimado de creatinina, estadio de la enfermedad renal y marcadores analíticos de función renal). Aumento de T $_{1/2}$ , disminución del aclaramiento de daptomicina (aproximadamente 1/3 del aclaramiento de un paciente no dializado) y aumento de la exposición sistémica (AUC). La Cmax no se ve modificada por la función renal (9). Es importante señalar que la fracción no unida a proteínas plasmáticas es dos veces mayor en pacientes críticos hemodializador en comparación con los valores registrados en pacientes no hemodializados (16-18% frente a 9%). Aclaramiento de creatinina (ClCr) ≥ 30 mL/min 🡪 no requiere ajuste ClCr < 30 mL/min 🡪 aumentar el intervalo de dosificación a cada 48 horas (tras diálisis en días de diálisis)No se ha establecido la pauta posológica para daptomicina en pacientes pediátricos con insuficiencia renal.
Obesidad/desnutrición	La distribución mediante difusión al espacio extravascular y, por tanto, el volumen de distribución se correlaciona de forma lineal con el peso y están aumentados en pacientes obesos.
Ancianos	Tras la administración de una dosis única 4 mg/kg el AUC fue mayor y el aclaramiento menor en pacientes >75 años en comparación con pacientes de entre 18-30 años. El menor aclaramiento explicaría esta diferencia, por lo tanto, no se debe a una diferencia en la edad si no de la función renal.
Embarazo	Hay información limitada disponible sobre el uso de daptomicina durante el embarazo. Se debe realizar un análisis riesgo-beneficio. Debido al aumento del agua corporal total y del líquido extracelular existe una disposición alterada con un aumento del volumen de distribución (Vd) para fármacos hidrófilos. Además, se produce un aumento del flujo sanguíneo renal, de la tasa de filtración glomerular y una disminución de la concentración de albúmina plasmática que conlleva un aumento de la fracción libre del fármaco y del aclaramiento renal.
Población pediátrica	Después de una dosis única de daptomicina en enfermos de 1-11 años el aclaramiento fue mayor y la semivida de eliminación (T $_{1/2}$ ) más corta que en los pacientes de 12-17 años cuyo aclaramiento de daptomicina era similar al de los adultos. En niños menores a 1 año aumenta el riesgo de eventos adversos neuromusculares y esqueléticos. La unión de daptomicina a proteínas plasmáticas puede estar disminuida.
Temperatura corporal	Algunos autores proponen un aumento del aclaramiento en pacientes con temperaturas corporales >37ºC, aunque estos datos deben interpretarse con cautela.

3.2. Diferenciación por sexo biológico

El aclaramiento de daptomicina se ve ligeramente influenciado por el sexo biológico, estimándose que el aclaramiento en mujeres es un 80% el de hombres con la misma función renal; sin embargo, en los ensayos clínicos fase III de daptomicina esto no se ha traducido en una diferencia en las variables de eficacia (hombres n=230, mujeres n=192; porcentaje de éxito de 74,8% en hombres vs 77,1%; diferencia del 2,3% IC95(-7,2-8,3)), por lo tanto, no es una variable clínicamente relevante (1).

3.3. Principales marcadores farmacogenéticos asociados al metabolismo de daptomicina

En macrófagos THP-1 y células MDCK que fagocitan Staphylococcus aureus, se demostró que daptomicina es sustrato de la glicoproteína P (P-gp), codificada en humanos por el gen ABCB1 altamente polimórfico. En 23 pacientes caucásicos tratados con daptomicina, se estudiaron tres polimorfismos de un solo nucleótido, en el gen ABCB1 3435C > T (rs1045642), 1236C > T (rs1128503) y 2677G > T (rs2032582). La mediana del AUC24h fue mayor en pacientes con la variante homocigótica del genotipo TT, en comparación con aquellos con el genotipo CT o CC. De hecho, los pacientes con genotipo TT tuvieron una disminución del aclaramiento de daptomicina, lo que resultó en un aumento de las concentraciones del fármaco (11).

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

Daptomicina no sufre metabolismo a través del citocromo P450 por lo que es improbable encontrar interacciones con fármacos metabolizados por esta vía. Sin embargo, daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal por lo que los niveles en el plasma se pueden ver incrementados durante la administración simultánea de medicamentos que reducen la filtración renal (por ej. AINEs e inhibidores de la COX-2).

Además, se ha observado una interacción farmacocinética in vitro entre daptomicina e inhibidores/inductores de la P-gp como verapamilo (inhibidor de la P-gp) y ouabaína (inductor de la expresión de MDR1, gen que codifica esta glicoproteína), produciéndose el aumento o disminución de la concentración extracelular efectiva del 50% de daptomicina, respectivamente (12).

4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM

4.1. Intervalo terapéutico

La individualización posológica en base a los siguientes objetivos terapéuticos:

Seguridad: Cmin < 24,3 mg/L
Efectividad: AUC/CMI > 600 (600-800)

4.2. Métodos analíticos

Las condiciones de monitorización son:

Matriz: plasma
Tras la 2ª-3ª dosis
2 muestras: Concentración pre-dosis y 60 minutos (30 minutos post-finalización)
Conservación: 3 h TA sin fotoprotección; 7 días 4-5ºC sin fotoprotección; 5 meses de -20 a -80ºC sin fotoprotección)

La técnica analítica es:

Cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Condiciones cromatográficas:

Columna: Supelcosil LC-8 150 mm x 4,6 mm, 5 µm
Fase Móvil:
70% tampón fosfato 0,2M: 30% Acetonitrilo
Flujo: 1 ml/min
Temperatura: 30ºC
Volumen de inyección: 30 µl
Longitud de onda: 223 nm
Tiempo de retención: 16,6 min
Curva de calibrado: 8 patrones con concentraciones de 0,5 a 200 mcg/mL

4.3. Pacientes candidatos a TDM

Las principales indicaciones para la monitorización farmacocinética de daptomicina son grupos poblacionales y estados fisiopatológicos en los que se prevé una alteración del comportamiento farmacocinético (ver apartado 3. Fuentes de variabilidad interindividual):

Endocarditis y bacteriemia (dosis ≥ 6 mg/kg/día)
Paciente crítico
Insuficiencia renal
Hipoalbuminemia
Obesidad (IMC ≥ 30 kg/m $^2$ )
Mala evolución clínica

5. Bibliografía

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