Contenido

• Antibióticos I
• Aminoglucósidos
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual:
• a) Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
• b) Diferenciación por sexo biológico
• c) Principales marcadores farmacogenéticos
• d) Interacciones farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM
• 5. Bibliografía
• Betalactámicos
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual:
• a) Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
• b) Diferenciación por sexo biológico
• c) Principales marcadores farmacogenéticos
• d) Interacciones farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM
• 5. Bibliografía
• Linezolid
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual:
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM
• 5. Bibliografía
• Vancomicina
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual:
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM
• 5. Bibliografía

Autores: Enrique Tévar Alfonso y Dolors Soy Muner

Antibióticos I

Aminoglucósidos

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Los aminoglucósidos (AMG) están indicados para el tratamiento de infecciones graves provocadas por bacilos aerobios gramnegativos y ciertos organismos grampositivos. Son particularmente potentes contra los miembros de la familia Enterobacteriaceae. Se administran por vía parenteral, y para su dosificación es necesario calcular el peso ideal y el peso de dosificación o peso ajustado. Entre las reacciones adversas (RAM) más frecuentes de este grupo de antibióticos destaca la nefrotoxicidad y ototoxicidad.

El método de dosificación de intervalo extendido (dosis total diaria / 24 h) es el método recomendado para la mayoría de indicaciones. Además, como norma general, se dosifican en función del peso ideal, excepto:

• En pacientes de bajo peso (peso real < peso ideal) se debe usar el peso real.
• En pacientes obesos (peso real > 1,25 veces su peso ideal) se dosifican en función del peso de dosificación.
$$P Dosificación = P Ideal + 0,4 x (P Real - P Ideal)$$

Tabla 1.- Características farmacéuticas de los aminoglucósidos

*ITU: infección del tracto urinario

2. Características farmacocinéticas

• Absorción: no se absorben vía oral (VO). Situaciones como la colitis ulcerosa o la enfermedad inflamatoria intestinal pueden hacer que debido al daño producido en la pared intestinal pueda producirse cierto grado de absorción por vía oral. Se administran principalmente por vía intravenosa (IV) aunque pueden administrarse vía intramuscular (IM) y tópica.
• Distribución: por su naturaleza polar, se distribuyen principalmente en fluidos extracelulares (plasma, líquido sinovial, peritoneal, pleural, ascítico, pericárdico), y más lentamente a bilis, heces, próstata y líquido amniótico, así como a tejidos bien perfundidos como riñón, hígado y pulmones. No alcanzan concentraciones efectivas en el fluido cerebroespinal. La unión a proteínas plasmáticas (UPP) es <10% por lo que no se precisa de ajuste de dosis en situaciones en las que haya alteraciones en las proteínas plasmáticas. Volumen de distribución (Vd) en adultos: 0,3 L/kg
• Metabolismo: no sufren metabolización hepática. Más del 90% de la dosis administrada se recupera sin modificar en la orina durante las primeras 24h.
• Eliminación: se excretan por filtración glomerular (FG) y tienen una semivida de eliminación (T$_{1/2}$) sérica de 2 a 3 h en los adultos. La semivida de eliminación aumenta exponencialmente con la disminución de la tasa de FG. Para el cálculo del aclaramiento de creatinina (ClCr) en pacientes obesos se recomienda utilizar el peso de dosificación.

En la tabla 2 se muestran las características farmacocinéticas de los aminoglucósidos tanto en la población adulta como en pediatría y población anciana.

Tabla 2.- Características farmacocinéticas de los aminoglucósidos

3. Fuentes de variabilidad interindividual: 

a) Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Alguno de los factores que pueden alterar los parámetros farmacocinéticos son:

• Ascitis: hasta 25% de incremento en el Vd.
• Grandes quemados: aumento del aclaramiento plasmático (CL) del fármaco.
• Cirrosis: en pacientes críticos puede aumentar el Vd hasta un 40% y disminuir un 40% el Cl del fármaco.
• Fibrosis quística: aumenta CL y Vd.
• Diálisis: aumento del CL. La magnitud dependerá del tipo de diálisis, flujo, duración…
• Ventilación mecánica/shock séptico en paciente crítico: aumenta Vd hasta un 50%
• Pancreatitis: aumento Vd hasta 25%.
• Prematuridad: disminución del CL.

b) Diferenciación por sexo biológico

• No descritas

c) Principales marcadores farmacogenéticos

• mt-RNR1 (1) La mutación m.1555A>G del gen mitocondrial MTRNR1 provoca un incremento de toxicidad en las células del oído interno. Se recomiendan evitar el uso de aminoglucósidos en quienes tienen esta variante genética. Su incidencia aproximada es de 1/500.

d) Interacciones farmacocinéticas relevantes

Los AMG se eliminan inalterados por la orina prácticamente en su totalidad por lo que las pocas interacciones farmacocinéticas existentes tienen que ver con fármacos que alteren el flujo renal. La mayoría de interacciones descritas son debidas a sinergismo farmacodinámico al combinar aminoglucósidos con otros fármacos con un perfil de efectos adversos similar.

Algunas de las interacciones farmacocinéticas relevantes serían:

1. Quinidina puede incrementar las concentraciones séricas de los aminoglucósidos.
2. Indometacina puede incrementar las concentraciones séricas de los aminoglucósidos. También descrito, aunque en menor medida, con otros antiinflamatorios no esteroideos (AINES) como ibuprofeno. Precaución sobre todo cuando se usan los AINES en prematuros para el cierre de ductus arterioso persistente.
3. Relugolix. Gentamicina (inhibidor débil de la glicoproteína-P) puede incrementar las concentraciones plasmáticas de relugolix y por lo tanto aumentar el riesgo de reacciones adversas.

Tabla 3. - Interacciones farmacológicas de los aminoglucósidos

4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM

La actividad bactericida de los AMG es concentración-dependiente, y el parámetro farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) que se ha relacionado con su efectividad es el que se obtenga una relación concentración máxima (Cmax) /CMI ≥ 10 (concentración máxima/concentración mínima inhibitoria), por lo que se recomienda utilizar siempre que se pueda un régimen de dosificación con ampliación de intervalo. Otros autores han planteado una relación AUC (área bajo la curva)/CMI objetivo de 30-50 para pacientes inmunocompetentes que no están en estado crítico y con infecciones que cursan con una carga bacteriana baja, mientras que plantean un ratio AUC/CMI de 80 a 100 en pacientes crítico e infecciones con mayor carga bacteriana. La toxicidad se ha asociado a Cmin (concentración mínima) elevada:

• Amikacina: Cmin>5 mg/L
• Gentamicina y tobramicina: Cmin>1 mg/L

Se recomienda determinar la concentración sérica de los AMG entre 6 y 14 h tras la administración de la dosis para el análisis bayesiano. Si no se dispone de los programas informáticos necesarios, nomogramas como los de Hartford y Urban-Craig (figuras 1 y 2) permiten plantear los ajustes de dosis en función de la concentración sérica obtenida.

Tabla 4. - Monitorización farmacocinética de aminoglucósidos

Pacientes candidatos a monitorizar:

• Pacientes con tratamiento prolongado, ya que una exposición prolongada podría aumentar la toxicidad.
• Pacientes en estado crítico debido a cambios en la farmacocinética, incluyendo alteraciones en el Vd y CL.
• Pacientes con infecciones multirresistentes para asegurar alcanzar el objetivo PK/PD y así prevenir la toxicidad o el desarrollo de resistencias.
• Pacientes que ya experimentan toxicidad asociada al fármaco o con daño renal o auditivo previo.

5. Bibliografía

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6. Abdul-Aziz MH, Alffenaar JC, Bassetti M, Bracht H, Dimopoulos G, Marriott D, Neely MN, Paiva JA, Pea F, Sjovall F, Timsit JF, Udy AA, Wicha SG, Zeitlinger M, De Waele JJ, Roberts JA; Infection Section of European Society of Intensive Care Medicine (ESICM); Pharmacokinetic/pharmacodynamic and Critically Ill Patient Study Groups of European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID); Infectious Diseases Group of International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT); Infections in the ICU and Sepsis Working Group of International Society of Antimicrobial Chemotherapy (ISAC). Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a Position Paper. Intensive Care Med. 2020 Jun;46(6):1127-1153. doi: 10.1007/s00134-020-06050-1. Epub 2020 May 7. PMID: 32383061; PMCID: PMC7223855.

Betalactámicos

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Los antibióticos betalactámicos inhiben la última etapa de la síntesis de la pared celular bacteriana, y constituyen la familia más numerosa y la más utilizada en la práctica clínica dado su amplio espectro antimicrobiano. Son antibióticos de acción bactericida lenta y su espectro de acción se extiende desde organismos Gram positivos hasta Gram negativos y espiroquetas. Carecen de actividad frente a micoplasmas y gérmenes intracelulares.

Entre las reacciones adversas a medicamentos (RAM) más frecuentes destacan las reacciones de hipersensibilidad o anafilaxia, alteraciones gastrointestinales, alteraciones de enzimas hepáticos y convulsiones (en casos con concentraciones séricas elevadas). Su utilización puede verse comprometida por la aparición de resistencias puesto que los microorganismos pueden desarrollar distintas estrategias para escapar a su acción, principalmente: (i) la producción de beta-lactamasas, (ii) la modificación de las moléculas diana de la pared bacteriana y (iii) alteraciones en los sistemas de transporte: permeabilidad de la membrana y bombas de expulsión activa. En el primer caso, la combinación del antibiótico betalactámico junto con una molécula inhibidora de las betalactamasas permite recuperar la actividad del antibiótico frente a determinados gérmenes que presentan dicha resistencia.

Los antibióticos betalactámicos pueden administrarse vía endovenosa (en bolus, perfusión corta, perfusión extendida, perfusión continua), intramuscular, oral, tópica, etc.

2. Características farmacocinéticas

En referencia a las características farmacocinéticas de este grupo destaca:

• Distribución: el volumen aparente de distribución (Vd) en estado de equilibrio estacionario (SS) es pequeño: 0,15-0,25 L/kg. La unión a proteínas plasmáticas (UPP) es variable, en general escasa <30% salvo algunas excepciones (cloxacilina, ceftriaxona, ertapenem: 90-95%).
• Metabolismo: la mayoría de ellos se metabolizan por hidrólisis, pero varía según el principio activo.
• Eliminación: principalmente renal en la gran mayoría de antibióticos betalactámicos al ser muchos de ellos compuestos hidrofílicos. Algunos tienen cierta eliminación biliar (30-40% aprox.). El aclaramiento plasmático (CL) varía según el principio activo y la funcionalidad renal.

La monitorización farmacocinética en práctica clínica de los antibióticos betalactámicos se centrará en los fármacos de administración intravenosa (IV) (carbapenems, cefalosporinas y piperacilina/tazobactam). Éstos presentan un comportamiento farmacocinético lineal que puede ser tipificado por modelos monocompartimentales descritos por los parámetros: Vd aparente y CL.

Son fármacos con patrón de actividad tiempo dependiente, y el índice farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) que permite optimizar su terapéutica es el tiempo en el que las concentraciones del fármaco libre permanecen por encima de la concentración mínima inhibitoria (CMI): fT>CMI:>60-70% (100% paciente crítico / infección grave). La administración inicial de una dosis de choque, seguida de una infusión extendida (o perfusión continua) maximiza la probabilidad de alcanzar el índice PK/PD, favoreciendo la erradicación bacteriana y minimizando la aparición de resistencias. Asimismo, se considera óptimo que dichas concentraciones se mantengan, en estado de equilibrio estacionario, como mínimo 4 veces por encima de la CMI:  Css (concentración en estado estacionario) o Cmin (concentración mínima)> 4 veces CMI. (Css en el caso de perfusión continua de fármaco y Cmin en perfusión intermitente). Será necesario revisar la sensibilidad local de los patógenos más frecuentes y/o EUCAST (Comité Europeo de Pruebas de Susceptibilidad Antimicrobiana) para obtener los datos de CMI a considerar.

3. Fuentes de variabilidad interindividual:

a) Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Alguno de los factores que pueden alterar los parámetros farmacocinéticos son:

• Grandes quemados: aumento del CL del fármaco.
• Fibrosis quística: aumenta CL y Vd.
• Diálisis: aumento del CL en los compuestos hidrófilos. La magnitud dependerá del tipo de diálisis, flujo, duración…
• Ventilación mecánica/shock séptico en paciente crítico: aumenta Vd por síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
• Edades extremas de la vida: disminución del CL en los fármacos de eliminación renal.
• Técnicas continuas de depuración extracorpórea: hemodiafiltración, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
• Obesidad: índice de masa corporal (IMC)>30.

b) Diferenciación por sexo biológico

Hasta la fecha no se han evidenciado diferencias significativas en cuanto a eficacia y seguridad de los antibióticos betalactámicos en relación con el sexo biológico. Sin embargo, aquellos antibióticos que se eliminan de manera inalterada por orina, como cefepime y ceftazidima, podrían presentar un menor aclaramiento renal en mujeres (con menor filtrado glomerular), principalmente en aquellas con bajo peso corporal que han recibido dosis estándar de fármaco.

c) Principales marcadores farmacogenéticos

No se han descrito marcadores farmacogenéticos ni variantes alélicas en relación con la eficacia de antibióticos betalactámicos.

Sin embargo, se postula que las reacciones anafilácticas que se producen en algunos pacientes tras la administración de esta familia de fármacos podrían estar asociadas a polimorfismos genéticos en la producción de determinadas citoquinas. La hipersensibilidad a betalactámicos debida a mecanismos mediados por IgE aparece relacionada con polimorfismos en genes del antígeno genético humano (HLA) y en los genes NOD1 y NOD2. Estudios recientes sugieren que la variante HLA-DRB1∗10:01 predispone a la aparición de reacciones de hipersensibilidad inmediata a penicilinas. Asimismo, las reacciones anafilácticas tardías mediadas por células T también se han relacionado con variantes de genes HLA.

d) Interacciones farmacocinéticas relevantes

No son muchos los casos de interacciones fármaco-fármaco en los que intervenga un antibiótico betalactámico. Y en caso de producirse, en la mayoría de las ocasiones presentan poca relevancia clínica. Sin embargo, se conocen algunas excepciones notables como las que se citan a continuación:

1. Carbapenems – acido valproico: la administración concomitante de imipenem, meropenem, ertapenem o doripenem junto a ácido valproico y derivados supone una disminución drástica (70-80%) de las concentraciones séricas/plasmáticas del antibiótico. Asimismo, se observa también una disminución clínicamente significativa de las concentraciones del antiepiléptico con el riesgo de aparición de convulsiones.
2. Penicilinas de amplio espectro – aminoglucósidos: se conoce desde hace tiempo la inactivación “in vitro” de los aminoglucósidos (por contacto físico) con el betalactámico. Este fenómeno depende de la concentración del antibiótico betalactámico en la combinación, del tiempo de contacto y de la temperatura. En pacientes con insuficiencia renal grave, que pueden presentar acúmulo de ambos compuestos, podría tener cierta trascendencia clínica.
3. Metotrexato – penicilinas: presentan competencia por su eliminación renal, aumentando el riesgo de toxicidad del metotrexato por disminución de su aclaramiento renal.
4. Fenitoína – penicilinas con alta unión a proteínas plasmáticas (cloxacilina, ceftriaxona, ertapenem): presentan competencia en la unión a la albúmina con el consiguiente incremento de la concentración libre de fenitoína, lo que puede suponer un riesgo de toxicidad y una mayor eliminación del anticonvulsivante.
5. Probenecid – antibióticos betalactámicos: probenecid disminuye la eliminación renal de los betalactámicos por inhibición de la secreción tubular. Si bien en algunos casos esto es un beneficio al incrementar la semivida de eliminación de estos fármacos y su concentración sérica, en determinadas situaciones pueden producirse reacciones adversas graves (ej: pacientes con insuficiencia renal y carbapenems en los que aumenta el riesgo de neurotoxicidad por acúmulo del antibiótico).
6. Ganciclovir/valganciclovir – imipenem: se han descrito convulsiones generalizadas con el uso concomitante de estos fármacos por lo que no se recomienda su uso conjunto.

4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM

La monitorización farmacocinética de antibióticos betalactámicos debe realizarse de manera adecuada y la toma de muestras séricas/plasmáticas dependerá del tipo de perfusión administrada:

• Perfusión intermitente con tiempo de infusión corto o en perfusión extendida: concentración mínima (Cmin)🡪 Una muestra justo antes de la siguiente dosis, en estado estacionario (SS).
• Perfusión continua: concentración en estado estacionario (CSS)🡪 Una muestra a cualquier tiempo una vez alcanzado el SS.

En pacientes con función renal conservada, los betalactámicos habitualmente monitorizables (meropenem, piperacilina/tazobactam, cefepime, ceftazidima, etc), alcanzan el SS a las 6-8h del inicio del tratamiento.

Y, por último, los pacientes candidatos a monitorizar serán aquellos:

• con shock séptico, principalmente si presentan obesidad o desnutrición grave.
• con distintos grados de insuficiencia renal (IR) o técnicas continuas de depuración extracorpórea.
• con edades extremas: neonatos, ancianos de edad avanzada.
• inmunodeprimidos (trasplante, cáncer, etc.)
• con infecciones por gérmenes altamente resistentes.
• todos aquellos en los que se sospecha alguna alteración del comportamiento farmacocinético del antibiótico con significación clínica; por ejemplo: pacientes críticos hiperfiltradores.

5. Bibliografía

1. Abdul-Aziz MH, Alffennar JC, Bassetti M, Bracht H, Dimopoulos G, Marriott D et al. Antimicrobial therapeutic drug monitoring in critically ill adult patients: a position paper. Intensive Care Med. 2020; https://doi.org/10.1008/s00134-020-06050-1
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5. Romano A, De Santis A, Romito A, Di Fonso M, Venuti A, Gasbarrini GB, Manna R. Delayed hypersensitivity to aminopenicillins is to major histocompatibility complex genes. Ann Allergy Asthma Immunol. 1998; 80(5):433-7. https://doi.org/10.1016/s1081-1206(10)62997-3
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9. Ronchera CL, Hernández T, Perís JE, Torres F, Granero L, Jiménez NV. Pharmacokinetic interaction between high-dose methotrexate and amoxycillin. Ther Drug Monitor. 1993; 15(5): 375-379. https://doi.org/10.1097/00007691-199310000-00004

Linezolid

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Linezolid (LNZ) es un antibiótico del grupo de las oxazolidinonas cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición selectiva de la síntesis de proteínas bacterianas al unirse al ribosoma bacteriano (23S en subunidad 50S) e inhibir el proceso de translación. Es activo frente a bacterias aeróbicas Gram positivas y microorganismos anaerobios. Entre las reacciones adversas medicamentosas (RAM) más frecuentes destacan diarrea, cefalea, náuseas y vómitos. Sin embargo, en algunas ocasiones se pueden producir: infecciones fúngicas, mielosupresión (pancitopenia), prurito o alteraciones hidroelectrolíticas.

La posología recomendada de LNZ es de 600 mg/12h, y no requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (IR) ni hepática (sin datos en pacientes Child-Pugh C). En pacientes con hemodiálisis, LNZ debe administrarse después de la sesión ya que el fármaco se elimina por la membrana de diálisis. Y se recomienda una duración del tratamiento de 10-14 días (máximo 28 días).

La administración intravenosa (IV) intermitente debe administrarse con tiempo de infusión de 30-120 minutos. En casos de concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) elevadas, puede considerarse la administración en perfusión continua (1200 mg/24h) con el fin de maximizar la probabilidad de alcanzar el índice farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) óptimo.

Tabla 1.- Características farmacéuticas del linezolid

2. Características farmacocinéticas

En referencia a sus características farmacocinéticas destaca:

• Absorción: tras una dosis oral, presenta una absorción rápida y completa, con una alta biodisponibilidad (F) (aprox. 100%), que no se ve afectada por alimentos.
• Distribución: el volumen de distribución (Vd) en estado estacionario (SS) es moderado: 40-50 L, semejante al agua corporal total. Unión a proteínas plasmáticas (UPP) baja: 30%, y no dependiente de la concentración sanguínea.
• Metabolismo: se metaboliza a través de las enzimas hepáticas a dos metabolitos inactivos.
• Eliminación: principalmente renal (40% fármaco inalterado). Su semivida de eliminación (T$_{1/2}$) es de aproximadamente 5-7 horas.

LNZ presenta un comportamiento farmacocinético lineal que puede ser tipificado por los parámetros de Vd aparente y aclaramiento plasmático (CL). Es un fármaco con patrón de actividad exposición-dependiente, y el índice PK/PD que permite optimizar su terapéutica es la relación entre el Área Bajo la Curva de concentraciones de fármaco (AUC) vs. tiempo y la CMI: ABC$_{24h}$/CMI: 80-120. Se ha observado que este valor suele obtenerse con valores de fT>CMI:>85%.

La farmacocinética de LNZ no se ve alterada de manera significativa por la edad ni por el sexo.  El margen terapéutico recomendado es : concentración mínima (Cmin) = 2 - 7 mg/L. Se han asociado con episodios de trombocitopenia grave valores de Cmin >7 mg/L y ABC$_{24h}$/CMI>300 - 350.

Tabla 2.- Características farmacocinéticas del linezolid

3. Fuentes de variabilidad interindividual:

1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Alguno de los factores que pueden alterar los parámetros farmacocinéticos son:

1. Grandes quemados: aumento del CL del fármaco.
2. Fibrosis quística: aumenta CL y Vd.
3. Hemodiálisis
4. Ventilación mecánica/shock séptico en paciente crítico: aumenta Vd por síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
5. Edades extremas de la vida: disminución del CL en los fármacos por disminución de los procesos de metabolismo hepático.
6. Técnicas continuas de depuración extracorpórea: hemodiafiltración, oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
7. Obesidad: índice de masa corporal (IMC)>30.
2. Diferenciación por sexo biológico

Hasta la fecha no se han evidenciado diferencias significativas en cuanto a eficacia y seguridad de los antibióticos betalactámicos en relación con el sexo biológico. No hay datos de diferencias en las características PK de estos fármacos entre hombres y mujeres.

3. Principales marcadores farmacogenéticos

Recientemente se han descrito algunos casos de una posible asociación entre las concentraciones plasmáticas/séricas de LNZ con polimorfismo en CYP3A5, lo que podría conllevar una infra-exposición del fármaco en determinados pacientes.

4. Interacciones farmacológicas relevantes

Son numerosas las interacciones farmacocinéticas descritas para linezolid. A continuación, se describen las más significativas, que aparecen como contraindicación en la ficha técnica del fármaco:

1. Fármacos inhibidores de la monoamino oxidasa: LNZ es un inhibidor reversible no selectivo de la monoaminooxidasa (IMAO) por lo que no se recomienda su prescripción junto a estos fármacos.
2. Fármacos vasopresores y simpaticomiméticos: la administración conjunta con LNZ con vasopresores (ej: dopaminérgicos, adrenérgicos…) debe ser monitorizada de manera frecuente con control estrecho de la presión arterial sistólica.
3. Fármacos antidepresivos tricíclicos y agonistas del receptor 5-HT1 de la serotonina (triptanes).
4. Se han comunicado de manera esporádica casos de síndrome serotoninérgico tras la administración de linezolid con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y opioides.
5. Utilización junto con alimentos ricos en tiramina: precaución con quesos curados, extractos de levadura, bebidas alcohólicas no destiladas, salsa de soja, etc.
6. Rifampicina: disminuye la Cmin y el AUC de LNZ de manera significativa (20-30% aprox.), tras la administración estándar de 600 mg/12h del antibiótico.

Tabla 3.- Interacciones farmacocinéticas del linezolid

4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM

Los pacientes candidatos para monitorizar LNZ serán:

• Pacientes críticos.
• Pacientes con distintos grados de insuficiencia renal (IR) o con técnicas continuas de depuración extracorpórea.
• Pacientes con edades extremas: neonatos, ancianos de edad avanzada.
• Inmunodeprimidos (trasplante, cáncer, etc.)
• Todos aquellos pacientes en los que se sospecha alguna alteración del comportamiento farmacocinético del antibiótico con significación clínica: obesidad (IMC>30), grandes quemados…
• Que presentan RAM graves (trombocitopenia, pancitopenia).

La toma de muestras séricas/plasmáticas de LNZ seguirá las mismas pautas que los antibióticos betalactámicos. A diferencia de éstos, LNZ en pacientes con función renal conservada alcanza el SS a las 36-48h del inicio del tratamiento.

• Perfusión intermitente con tiempo de infusión corto o en perfusión extendida: Cmin🡪 Una muestra justo antes de la siguiente dosis, en estado estacionario (SS).
• Perfusión continua: concentración en estado estacionario (CSS) 🡪 Una muestra a cualquier tiempo una vez alcanzado el SS.

Tabla 4.- Monitorización farmacocinética de linezolid

Tabla 5.- Parámetro FC de linezolid en estado de equilibrio estacionario en un régimen de dosis múltiples

$C_{min}$: Concentración mínima en estado de equilibrio estacionario; $C_{max}$: Concentración máxima en estado de equilibrio estacionario; $ABC_{0-12 h}$: Área bajo la curva de concentraciones de fármaco vs tiempo (0-12 h); $Vd$: Volumen de distribución en estado de equilibrio estacionario.

5. Bibliografía

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Vancomicina

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Vancomicina es un glucopéptido indicado para el tratamiento de las infecciones por cocos y bacilos Gram positivos, incluyendo C. difficile y S. aureus meticilin resistentes. En pacientes con una función renal normal se recomienda una dosis de 15-20 mg/kg (peso real) administrada cada 8-12 horas. En infecciones graves por S. aureus meticilin resistente o infección en el paciente crítico puede ser necesaria la administración de una dosis de carga (20-35 mg/kg). Existen algunos nomogramas que pueden ser útiles a la hora de establecer la dosificación inicial. Uno de los más utilizados, método de Thomson, establece una dosificación en función del aclaramiento de creatinina (ClCr) (tabla 1).

Tabla 1. Dosificación de vancomicina según Método de Thomson

Tabla 2.- Características farmacéuticas de la vancomicina

La aparición de nefrotoxicidad se ha asociado al uso concomitante de fármacos nefrotóxicos y a concentraciones elevadas del fármaco, aún así, su incidencia es baja (<5%). En raras ocasiones también puede producir trombopenia y neutropenia, que al igual que la nefrotoxicidad es reversible. La infusión rápida puede producir hipotensión sistólica transitoria y una reacción histamínica caracterizada por eritema, prurito y edema localizado en la zona superior del cuello, cara y extremidades superiores conocida como síndrome de "hombre o cuello rojo".

2. Características farmacocinéticas

Se ajusta a un modelo farmacocinético multicompartimental debido a la penetración del antibiótico en diferentes fluidos aunque se suele simplificar a un modelo monocompartimental obviando las primeras fases de distribución.

Principales características farmacocinéticas:

• Absorción: escasa absorción vía oral (VO). Su administración debe realizarse por vía intravenosa (IV) para el tratamiento de infecciones sistémicas. En pacientes con colitis severa e insuficiencia renal (IR) la absorción de vancomicina a través de las mucosas del tubo digestivo podría ser relevante.
• Distribución: tiene un volumen de distribución (Vd) aparente de unos 60 L/1,73 m$^2$. Se distribuye en prácticamente todos los tejidos. Atraviesa la barrera placentaria y la hematoencefálica si las meninges están inflamadas. Escasa relevancia clínica de la unión a proteínas plasmáticas (UPP) (30-50%).
• Metabolismo: prácticamente no se produce metabolización excretándose casi al completo de manera inalterada.
• Eliminación: prácticamente el 80-90% de la dosis administrada IV se elimina por filtración glomerular (FG) de manera inalterada. El aclaramiento (CL) no renal es minoritario variando de un 5-20% de la dosis administrada.

Tabla 3.- Características farmacocinética de la vancomicina

3. Fuentes de variabilidad interindividual:

1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Los factores fisiopatológicos que pueden alterar los parámetros farmacocinéticos de vancomicina son:

1. Grandes quemados: aumento del CL del fármaco. Se precisarán dosis más frecuentes.
2. Pacientes politraumatizados o con lesiones cerebrales traumáticas, shock séptico u otras afecciones que presenten un estado hipermetabólico verán incrementado el aclaramiento renal y extrarrenal de vancomicina. Este aumento de aclaramiento será especialmente relevante en pacientes jóvenes que sufran alguno de estos procesos hipermetabólicos.
3. Técnicas de reemplazo renal: aumento del CL. La magnitud dependerá del tipo de diálisis, flujo, duración… El aclaramiento del fármaco se verá aumentado especialmente en diálisis con membranas de alto flujo.
4. Obesidad: las guías actuales recomienda dosificar la vancomicina en función del peso actual aunque existe un mayor riesgo de toxicidad por lo que se recomienda realizar una monitorización estrecha de concentraciones séricas del fármaco. Se han propuesto dosis de mantenimiento de 10 mg/kg/12 h en función del peso actual en pacientes obesos.
2. Diferenciación por sexo biológico

Hasta la fecha no se han evidenciado diferencias significativas en cuanto a la dosificación o características farmacocinéticas de la vancomicina en función del sexo biológico.

3. Principales marcadores farmacogenéticos

Hasta la fecha no se conocen marcadores farmacogenéticos que afecten de manera clínicamente relevante a las variables farmacocinéticas de la vancomicina.

4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

No se han descrito interacciones de tipo farmacocinético clínicamente relevantes con vancomicina.

4. Monitorización farmacocinética (TDM): intervalo, métodos analíticos, pacientes candidatos a TDM

El índice farmacocinético/farmacodinámico (PK/PD) que mejor relaciona las variables farmacocinéticas con la eficacia es área bajo la curva/concentración mínima inhibitoria (AUC/CMI) = 400-600. Para el cálculo del AUC se recomienda utilizar programas que utilicen métodos de ajuste bayesiano determinando al menos una concentración mínima o valle (Cmin). Si fuera necesaria la extracción de otro punto, este debería obtenerse una vez finalizada la fase de distribución rápida (al menos 2 h tras la finalización de la infusión de vancomicina). Se recomienda monitorizar en las primeras 24-48 h, y no necesariamente se debe esperar a alcanzar el estado estacionario (SS).

La monitorización terapéutica basada exclusivamente en la obtención de Cmin (15-20 mg/L) no está recomendada debido al mayor riesgo de toxicidad y de fallo terapéutico en infecciones graves producidas por SARM.

Los pacientes candidatos a monitorización terapéutica serían todos los pacientes en los que se presuponga una alteración de sus características farmacocinéticas, tratamientos prolongados o aquellos pacientes con infecciones graves por SARM, incluidos aquellos con infecciones complicadas de la piel y los tejidos blandos, bacteriemia, endocarditis, osteomielitis, meningitis u otras infecciones de difícil acceso para el fármaco.

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