Contenido
- 1. Farmacogenómica y farmacogenética clínica
- 1.1. Instalaciones y requisitos mínimos
- 1.2. Obtención de muestras biológicas, circuitos y criterios de calidad del ADN
- 2. Farmacogenes y variantes genéticas asociadas a la disposición de fármacos
- 2.1. Citocromo P450
- 2.2. UGT
- 2.3. TPMT
- 2.4. NUDT15
- 2.5. DPYD
- 2.6. SLCO1B1
- 3. Fármacos susceptibles de análisis
- 3.1. Analgésicos opioides
- 3.2. Antifúngicos
- 3.3. Antiretrovirales
- 3.4. Antineoplásicos
- 3.5. Inmunosupresores
- 3.6. Sistema Cardiovascular
- 3.7. Sistema Digestivo y Metabolismo
- 3.8. Sistema nervioso central
- 3.9. Anexo. Otros fármacos
- 4. Recursos generales
Autores: Javier Milara Paya y Luís Ramudo Cela
1. Farmacogenómica y farmacogenética clínica
1.1. Instalaciones y requisitos mínimos
En general las diferentes áreas descritas deben estar climatizadas (15-25ºC), con control de humedad. La situación ideal incluiría áreas físicamente separadas y con control de filtro de aire (HEPA) y con diferencia de presiones positivas (6 kPa). Ninguno de los equipamientos debe pasarse de una zona a otra (incluido micropipetas, material fungible, equipamiento). Debe utilizarse en todo momento agua destilada estéril libre de DNAasas para la realización de diluciones y preparación de reactivos. El material fungible utilizado debe ser estéril.
Se distinguen las siguientes áreas y equipamiento para una Unidad de Farmacogenética clínica para la manipulación y análisis de ácidos nucleicos:
- Área neutra o área de almacenamiento de reactivos. Se define como el área donde se almacena el material fungible, y los reactivos químicos necesarios para genotipar una muestra de ADN. Esta área debe tener una nevera y congelador -20ºC. Debe estar separada físicamente del resto de áreas. Se realizarán las tareas de preparación de material y reactivos que se van a utilizar en el resto de áreas.
- Zona de recepción de muestras. Puede coincidir con el área neutra o de almacenamiento de reactivos. En el caso de que la muestra no se analice de forma urgente, la muestra debe almacenarse en envera o congelador -20ºC. Hasta su análisis. Se procederá a la identificación de la muestra y a su análisis macroscópico para una primera validación (Ej. se rechazarán muestras de sangre coaguladas o de cantidad insuficiente etc..).
- Área pre-PCR (zona limpia o área de pre-amplificación). es el área de recepción de la muestra y de aislamiento de ADN de la muestra. Debe ser un área limpia, controlada y separada mediante barreras físicas/ virtuales del resto de áreas. Debe existir un aparataje para el aislamiento de ADN, cuantificación, determinación de pureza, determinación de integridad, y control de calidad de la muestra de ADN extraído. Este espacio debe ser el mínimo que permita contener una cabina de extracción de ADN libre de DNAasas, flujo laminar y superficies estériles. Debe de contener una ultracentrífuga de tubos ependorfs (1,5 -2 mL), un aparato de agitación (vortex), una centrífuga de placas, un espectrofotómetro de volúmenes pequeños (1-5µL), micropipetas de 0.5microL a 200microL, cubetas para correr gel de agarosa, generador de electroforesis, microondas, ordenador. En esta área puede haber equipos automatizados para la extracción de ADN, equipos para la medición de integridad del ADN por microelectroforesis automatizada y fluorescencia, equipos para la adquisición de imágenes de geles de agarosa.
- Zona PCR. Es el espacio destinado al análisis de una variante genética concreta. En este espacio se introducirá el ADN ya cuantificado y con el análisis de pureza e integridad y control de calidad validado y aprobado. Este espacio debe de estar separado físicamente/virtualmente del espacio PRE-PCR. El área de análisis debe ser un área limpia, con las superficies libres de ADN/ARN. El personal debe ir con la vestimenta definida en el área PRE-PCR. En esta área se realizarán las reacciones de PCR y los análisis de variantes por discriminación alélica, por secuenciación etc… Esta área debe tener bancadas para el trabajo con placas de 96-384 pocillos, centrífugas de placas, agitadores de tubos ependorf, analizadores termocicladores, secuenciadores etc…
- Zona de realización del informe farmacogenético y validación. Zona separada del resto en la que se realiza el informe farmacogenético. No requiere ninguna medida especial. Únicamente se requiere soporte informático para la realización del informe y recomendaciones.
- Equipamiento. Entre los equipos y material mínimo del que debe disponer la Unidad podemos identificar:
- Ultracentrífuga de tubos ependorfs (2microL), cabina de flujo laminar vertical UV, agitador de tubos (vortex), micropipetas de 0,5-10-20-100,200 y 1000µL, cubetas para geles de agarosa, fuentes de corriente de alimentación para correr geles de agarosa, sistema de visualización de geles de agarosa, espectrofotómetro UV de volúmenes pequeños (0,5-5µL) con software de análisis de pureza y cuantificación, microondas, Nevera y Congelador -20ºC.
- Centrífuga de placas, termociclador real time PCR con software para genotipado por discriminación alélica o bien un Secuenciador Sanger u otro sistema de secuenciación o genotipado.
- Material fungible: puntas de pipetas, tubos y tapones, kits de aislamiento de ADN, química para reacción de PCR y discriminación alélica, placas de 96-384 pocillos, cebadores y sondas para analizar variantes genéticas concretas.
En el área PRE-PCR el personal debe entrar con calzas, pantalones de laboratorio, bata con manga estrecha, gorro y guantes. Todas estas prendas deben ser desechables o esterilizables. Las superficies deben limpiarse con detergente/geles con DNA/RNAasas, eliminación de ADN mediante luz UV (mínimo de 20 min), etanol al 70%, lejía (30%), cloruro de benzalconio, o bien soluciones comerciales para eliminar ADN. Este punto es clave para eliminar ADN pre-existente y disminuir al máximo las posibles contaminaciones cruzadas de ADN.
Para el análisis y procesado de las muestras se podrá realizar determinaciones clínicas descentralizadas y estar vinculado a un laboratorio de referencia, no ubicados en el Servicio de Farmacia, dentro de la estructura del hospital (por ejemplo, análisis clínicos), o bien, laboratorios externos debidamente autorizados.
1.2. Obtención de muestras biológicas, circuitos y criterios de calidad del ADN
La solicitud de un análisis farmacogenético será realizada por un facultativo especialista e irá dirigida al servicio de farmacia hospitalaria o en su defecto al servicio donde se realice el análisis de la muestra (análisis clínicos, servicio de genética, servicio externalizado). El servicio de Farmacia realizará la validación del resultado y la realización del informe farmacogenético.
Se identifican dos tipos de escenarios que motivan la solicitud del análisis farmacogenético:
1) Análisis de variantes genéticas antes del inicio de tratamiento. En este caso se pretende tener información que apoye la decisión de la elección de la primera dosificación, a) bien para alcanzar concentraciones terapéuticas de forma precoz, b) para evitar concentraciones plasmáticas elevadas que puedan desencadenar una reacción adversa, c) para evitar iniciar el tratamiento con cualquier dosis por tratarse de una variante genética que pueda ocasionar reacciones de hipersensibilidad, o reacciones adversas potencialmente fatales.
2) Análisis de variantes genéticas durante el tratamiento. Este tipo de solicitud se realiza cuando existe la sospecha de reacción adversa o falta de eficacia debida a una variante genética que ocasiona un aumento o disminución de las concentraciones plasmáticas del fármaco o sus metabolitos.
La solicitud podrá realizarse online o bien en documento normalizado, en el que se deberá anotar los datos identificativos referentes al paciente, tipo de fármaco a analizar, tipo de variante genética a analizar, indicación/diagnóstico, indicar si se trata de análisis pre-tratamiento o análisis durante el tratamiento, indicar posología completa de tratamiento. La identificación de solicitud deberá coincidir con la identificación de la muestra biológica enviada.
- Tipo de muestra. La muestra biológica ideal para aislar ADN es la sangre venosa periférica por presentar una reproducibilidad y posibilidad de automatización en numerosas plataformas. La cantidad mínima necesaria es de 1ml aproximadamente. Se debe evitar la coagulación de la sangre mediante la extracción en tubos sin gel y con anticoagulante (EDTA o citrato). Cualquier otra muestra biológica que contenga células nucleadas también puede procesarse con diferentes kits comerciales.
- Pretratamiento y distribución. Una vez se reciba la muestra biológica se procesará inmediatamente (muestras urgentes) o bien se almacenará entre 2-8ºC en el caso de que el análisis se realice en las siguientes 48h o bien en congelador -20ºC en el caso de que la muestra se procese en un periodo superior a las 48h.
- Cuantificación y medición de pureza. La medición de la concentración de ADN se realizará por espectrofotometría UV. La concentración de la muestra de ADN se calcula teniendo en cuenta el valor de absorbancia obtenido a una longitud de onda de 260 nm. Mientras que la relación de absorbancias A260/280 y A260/230 se utilizan para evaluar la pureza de las muestras.
- Análisis de integridad. Existen diferentes métodos para analizar la integridad del ADN entre los que destaca por su simplicidad la integridad de ADN por electroforesis en gel de agarosa. La electroforesis en gel de agarosa al 0,7% (p/v) permite la valoración de la integridad de la muestra de ADN. Se considera que una muestra de ADN es íntegra cuando su perfil en una electroforesis en gel de agarosa se corresponde a una banda discreta. El nivel de degradación de una muestra está determinado por la pérdida de definición de la banda predominante y el acompañamiento de una estela o smear a lo largo del gel.
El proceso de extracción y aislamiento de ADN se realizará en el AREA pre-PCR tal y como se define en el punto de “ESPACIOS”. Se requiere la dotación de un espacio separado del resto para la manipulación de la muestra biológica y la extracción de ADN, a ser posible en una cabina de flujo laminar vertical descontaminada con luz UV, etanol 70% o lejía al 30%. Se prefiere obtener ADN a partir de 100 µL de sangre periférica para homogeneizar lo máximo posible la cantidad de ADN extraída (normalmente > 50 ng/µL) y su pureza para todas las muestras recibidas.
La relación A260/280 es muy estable y se considera que un ADN de pureza óptima tiene un valor entre 1,8-2,0. Un ADN de pureza aceptable debe tener al menos una relación A260/280 > 1,6. Un valor A260/280 < 1,6 indica una posible contaminación por compuestos aromáticos como fenoles y proteínas y será rechazado. En este caso se procederá a realizar otra extracción de ADN de la misma muestra biológica, y en caso de obtener otra vez un valor A260/280 < 1,6 se considerará que la muestra no es válida, requiriéndose una nueva extracción de muestra biológica. Un radio A260/280 > 2,1 podría deberse a la presencia de ARN en la muestra. En este caso se procederá a realizar otra extracción de ADN de la misma muestra biológica, y en caso de obtener otra vez un valor A260/280 > 2,1 se considerará que la muestra no es válida, requiriéndose una nueva extracción de muestra biológica.
A 230nm absorben contaminantes como sales caotrópicas, fenoles o carbohidratos. En general, se considera que el ADN es puro cuando el ratio A260/230 se sitúa en torno 1,8-2,2. Un ratio menor de 1,8 se relaciona con presencia de contaminantes en la muestra que posteriormente podrían inhibir la reacción de amplificación (PCR) y por tanto el genotipado. Cuanto menor sea este ratio la presencia de contaminantes en la muestra será mayor. Un ratio < 1,5 estaría indicando una impureza relevante en la muestra que podría comprometer su funcionalidad. En este caso se procederá a realizar otra extracción de ADN de la misma muestra biológica, y en caso de obtener otra vez un valor A260/230 < 1,5 se considerará que la muestra no es válida, requiriéndose una nueva extracción de muestra biológica.
No obstante, esta relación resulta mucho más variable que la relación A260/280 dependiendo de factores como la concentración de ADN o de la composición del tampón de resuspensión de la muestra (Tabla 1).
Tabla 1. Valores indicativos de pureza en muestras de ADN
Técnica de análisis | Análisis | Parámetros | Criterios de validez |
Espectrofotometría | A260/280 | Pureza | ≥1,8-2,1 Pureza óptima
≥1,6-1,7 Pureza aceptable
<1,6 ADN contaminado con compuestos aromáticos
>2,1 ADN contaminado con ARN |
Espectrofotometría | A260/230 | Pureza | >2-2,2 Pureza óptima*
>1,8 Pureza aceptable*
<1,8 ADN contaminado con sales, fenol, hidratos de carbono…
<1,5 ADN altamente contaminado con sales, fenol, hidratos de carbono… |
*Estos datos tienen validez con concentraciones de ADN > 50 ng/µl
Con el fin de determinar de una manera objetiva y estandarizada la integridad de la muestra se ha definido una puntuación para los diferentes perfiles de ADN observados tras la carrera electroforética (tabla 2).
Tabla 2. Criterios de validez de la integridad de una muestra de ADN con electroforesis en gel de agarosa.
Criterios validez | Puntuación |
Banda definida en la parte superior del gel. Integridad Elevada | 3 |
Presencia simultanea de la banda en la parte superior del gel y un ligero smear. Integridad adecuada. | 2 |
Ausencia de banda definida y presencia de smear localizado en la parte superior del gel. Parcialmente degradado | 1 |
Smear concentrado en la parte inferior del gel. Totalmente degradado | 0 |
El hecho de que una muestra de ADN en electroforesis de agarosa no se observe como una única banda definida no significa que dicha muestra no sea funcional o presente una integridad suficiente para poder ser utilizada en la mayoría de estudios genómicos. En términos generales no se aceptará una muestra con una puntuación de 0 en los criterios de validez en gel de agarosa. El análisis de integridad del ADN se puede realizar también por otras técnicas como son la evaluación de integridad de ADN por Agilent 2200 TapeStation System de Agilent Technologies, que utiliza tecnología combinada de microelectroforesis automatizada y fluorescencia.
2. Farmacogenes y variantes genéticas asociadas a la disposición de fármacos
Existen diferentes sistemas de nomenclatura de farmacogenes, dependiendo de la familia en que se agrupe cada uno de ellos (Tabla 3). El sistema “Star Allele” representado por el símbolo “ * “ seguido de un número, indica el tipo de variante genética concreto, el cual está definido por un conjunto de polimorfismos de base única, o bien por solo un polimorfismo de base única que se identifica por las siglas “rs” seguida de una numeración que hace referencia a su posición nucleotídica dentro de la secuencia de ADN del gen. A continuación, se muestran los principales farmacogenes asociados a la disposición de fármacos.
Tabla 3. Farmacogenes y bases de datos de nomenclatura
Base de datos | Farmacogenes | URL |
PharmVar | CYP1A2, CYP2A6, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5, CYP4F2, DPYD, NUDT15, SLCO1B1 | https://www.pharmvar.org/ |
UGT Nomenclature Commitee | UGT1A
UGT2B | https://www.pharmacogenomics.pha.ulaval.ca/ugt-alleles-nomenclature/ |
TPMT Nomenclature Committee | TPMT | https://liu.se/en/research/tpmt-nomenclature-committee |
El genotipo sólo determina una parte de la capacidad metabólica, por tanto, el ajuste de dosis basado en el genotipo solo es una herramienta más para alcanzar la concentración plasmática deseada. Si está disponible, la monitorización de niveles plasmáticos debe ser usada para realizar el seguimiento personalizado del fenotipo/concentración plasmática de cada paciente durante las dosis de mantenimiento. Alternativamente, se disponen de otras técnicas para medir la actividad de enzimática para algunas de estas rutas metabólicas a través del uso de fármacos indicadores, relaciones fármaco, compuesto exógeno o compuesto endógeno /metabolito (tabla 4).
Tabla 4. Ejemplos de pruebas dirigidas a identificar la actividad enzimática de enzimas metabolizadoras de fármacos
Ruta metabólica | Prueba | Comentarios |
DPYD | Concentración de uracilo en plasma u orina
Prueba de aliento con 13C-uracilo
Relación uracilo/dihidrouracilo en plasma
Niveles tras administración de uracilo | La concentración plasmática tiene un rt |
TPMT | Formación de metilmercaptopurina nmol/mL de concentrado de hematíes
Formación de metiltioguanina nmol/g de hemoglobina por hora | Análisis de actividad ex vivo. La actividad se mide en concentrados de hematíes. Las transfusiones recientes pueden modificar el resultado |
2.1. Citocromo P450
Dentro de los diferentes tipos de enzimas de metabolización de fase I de la familia del citocromo P450 (CYP450), los farmacogenes de mayor evidencia en la disposición de fármacos se centran en las enzimas CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 y CYP3A5. A continuación se describen las principales variantes genéticas de cada uno de los farmacogenes CYP. Las prevalencias de cada una de las variantes genéticas en diferentes grupos de población pueden consultarse en https://www.pharmvar.org/.
CYP2D6
El citocromo P450 2D6 (CYP2D6) es una enzima de gran importancia histórica para la farmacogenética y actualmente se cree que participa en el metabolismo de hasta el 25% de los medicamentos que se usan comúnmente en clínica. En la tabla 5 se describen las principales variantes CYP2D6 y sus fenotipos.
Tabla 5. Variantes genéticas y fenotipos CYP2D6
Fenotipo | Grado de actividad | Genotipo | Ejemplos de diplotipos |
Metabolizador ultrarrápido
(~1-20% de pacientes) | >2,0 | Un individuo que lleva duplicaciones de alelos funcionales | (*1/*1)xN, (*1/*2)xN, (*2/*2)xN |
Metabolizador normal
(~ 72-88% de pacientes) | 1,0-2,0 | Un individuo que lleva dos alelos funcionales normales, o dos alelos de función disminuida, o un alelo normal y otro no funcional, o un alelo con función normal y otro con función disminuida, o combinación de alelos duplicados que resulten en una grado de actividad de
1,0-2,0. | *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*9,
*1/*41, *41/*41, *1/*5, *1/*4 |
Metabolizador intermedio
(~ 1-13% de pacientes) | 0,5 | Un individuo que lleva un alelo con función disminuida
y otro alelo no funcional | *4/*41, *5/*9, *4/*10 |
Metabolizador Pobre
(~1-10% de pacientes) | 0 | Un individuo que lleva solo alelos no funcionales | *4/*4, (*4/*4)xN, *3/*4, *5/*5, *5/*6 |
CYP2C19
La enzima citocromo P450, familia 2, subfamilia C, polipéptido 19 (CYP2C19) contribuye al metabolismo de un gran número de fármacos y clases de fármacos clínicamente relevantes como antidepresivos, benzodiacepinas, inhibidores de la bomba de protones (IBP) y el profármaco antiplaquetario clopidogrel. En la tabla 6 se describen las principales variantes CYP2C19 y su fenotipo.
Tabla 6. Variantes genéticas y fenotipos CYP2C19
Fenotipo | Genotipo | Ejemplos de diplotipos |
Metabolizador ultrarrápido
(~2-5% de pacientes) | Un individuo que lleva dos alelos de función aumentada | *17/*17 |
Metabolizador rápido
(~2-30% de pacientes) | Un individuo que lleva un alelo de función normal y uno de función aumentada | *1/*17 |
Metabolizador normal
(~ 35-50% de pacientes) | Un individuo que lleva dos alelos de función normal | *1/*1 |
Metabolizador intermedio
(~18-45% de pacientes) | Un individuo que lleva un alelo de función normal y uno alelo sin función o uno alelo sin función y uno con función aumentada | *1/*2, *1/*3, *2/*17 |
Metabolizador pobre
(~ 2-15% de pacientes) | Un individuo que lleva dos alelos no funcionales | *2/*2, *2/*3, *3/*3 |
CYP2C9
CYP2C9 es una isoforma enzimática de fase I que metaboliza el CYP450 que desempeña un papel importante en la oxidación de compuestos tanto xenobióticos como endógenos. En la tabla 7 se describen las principales variantes CYP2C9 y sus fenotipos.
Tabla 7. Variantes genéticas y fenotipos CYP2C9
Fenotipo | Genotipo | Ejemplos de diplotipos |
Metabolizador extenso (actividad normal) (~ 91% de pacientes) | Un individuo que lleva dos alelos de función normal | *1/*1 |
Metabolizador intermedio (heterocigoto o actividad intermedia) (~ 8% de pacientes) | Un individuo que lleva un alelo de función normal más un alelo de función disminuida | *1/*3, *1/*2 |
Metabolizador pobre (variante homocigota, actividad baja o deficiente) (~ 1% de pacientes) | Un individuo que lleva dos alelos de función disminuida | *2/*2, *3/*3, *2/*3 |
CYP2B6
CYP2B6 es un miembro de la familia del CYP450 de importantes farmacógenes. Desempeña un papel en el metabolismo de efavirenz, bupropión y ciclofosfamida. En la tabla 8 se describen las principales variantes CYP2B6 y su fenotipo.
Tabla 8. Variantes genéticas y fenotipos CYP2B6
Fenotipo | Genotipo | Ejemplos de diplotipos |
Metabolizador ultrarrápido | Un individuo que lleva dos alelos de función aumentada | *4/*4, *22/*22, *4/*22 |
Metabolizador rápido | Un individuo que lleva un alelo de función normal y un alelo de función aumentada | *1/*4, *1/*22 |
Metabolizador normal | Un individuo que lleva dos alelos de función normal | *1/*1 |
Metabolizador intermedio | Un individuo que lleva un alelo de función normal y un alelo de función disminuido O uno normal y un alelo sin función O uno de función aumentada y uno disminuido O un alelo de función aumentada y un alelo sin función | *1/*6, *1/*18, *4/*6, *4/*18, *6/*22,
*18/*22 |
Metabolizador pobre | Un individuo que lleva dos alelos de función disminuida O dos alelos sin función O uno
disminución y uno sin función | *6/*6, *18/*18, *6/*18 |
CYP3A5
CYP3A5 es un importante farmacogén hepático y extrahepático. CYP3A4 y CYP3A5 juntos representan aproximadamente el 30% del citocromo P450 hepático, y aproximadamente la mitad de los medicamentos que P450 metaboliza son sustratos de CYP3A. En la tabla 9 se describen las principales variantes CYP3A5 y sus fenotipo.
Tabla 9. Variantes genéticas y fenotipos CYP3A5
Fenotipo | Genotipo | Ejemplos de diplotipos |
Metabolizador extenso (expresión CYP3A5 completa) | Un individuo que lleva dos alelos de función normal | *1/*1 |
Metabolizador intermedio (expresión CYP3A5 intermedia) | Un individuo que lleva un alelo de función normal más un alelo no funcional | *1/*3, *1/*6, *1/*7 |
Metabolizador pobre (expresión CYP3A5 ausente) | Un individuo que lleva dos alelos no funcionales | *3/*3, *6/*6, *7/*7, *3/*6, *3/*7, *6/*7 |
2.2. UGT
Las enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) son una superfamilia de enzimas responsables de la glucuronidación de sustratos objetivo. La transferencia de ácido glucurónico hace que los xenobióticos y otros compuestos endógenos sean solubles en agua, lo que permite su eliminación biliar o renal. La familia UGT es responsable de la glucuronidación de cientos de compuestos, incluidas hormonas, flavonoides y mutágenos ambientales.
UGT1A1
UGT1A1 es la única enzima responsable de la glucuronidación de la bilirrubina, lo que permite su excreción. También es responsable de la glucuronidación de otros xenobióticos, como atazanavir y SN-38, el metabolito activo de irinotecán. En la tabla 10 se describen las principales variantes UGT1A1 y sus fenotipos.
Tabla 10. Variantes genéticas y fenotipos CYP3A5
Fenotipo | Genotipo | Ejemplos de diplotipos |
Metabolizador extenso | Un individuo que lleva dos alelos funcionales de referencia (*1) y/o alelos de función aumentada (*36).
Alternativamente identificado por homocigosis para rs887829 C/C. | *1/*1; *1/*36; *36/*36; rs887829 C/C |
Metabolizador intermedio | Un individuo que lleva un alelo funcional de referencia (*1) o alelo de función aumentada (*36) más un alelo de función reducida (*6, *28, *37). Alternativamente
identificado por heterocigosis para rs887829 C/T. | *1/*28; *1/*37; *36/*28; *36/*37; rs887829 C/T, *1/*6 |
Metabolizador pobre | Un individuo que lleva dos alelos de función reducida (*6, *28, *37). Alternativamente identificado por homocigosis para rs887829 T/T (*80/*80) | *28/*28; *28/*37; *37/*37; rs887829 T/T (*80/*80), *6/*6 |
La mutación en homocigosis para UGT1A1 *6, que ocurre casi exclusivamente en individuos de ascendencia asiática, está asociada con el síndrome de Gilbert. Sin embargo, en este momento no está claro si los pacientes con este genotipo tienen mayor riesgo de hiperbilirrubinemia grave asociada a atazanavir. La función "Referencia" se refiere a los alelos UGT1A1 a los que se comparan. El alelo de referencia *1 es completamente funcional y se refiere al alelo rs8175347 TA6.
2.3. TPMT
Las tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina y tioguanina) son profármacos inactivos, que se convierten en los metabolitos activos en el organismo: los nucleótidos de tioguanina. La tiopurina metiltransferasa (TPMT) es una enzima implicada en el metabolismo de mercaptopurina y tioguanina y de sus metabolitos. TPMT forma metabolitos mayormente inactivos. Las concentraciones elevadas de nucleótidos de tiogunanina se asocian con mayor riesgo de efectos adversos como hepatotoxicidad y mielotoxicidad. A continuación se describen las principales variantes TPMT (tabla 11) y sus fenotipos (tabla 12). Los alelos no funcionales más frecuentes TPMT *2, *3A, *3B y *3C juntos constituyen alrededor del 95% de las variantes alélicas no funcionales de TPMT.
Tabla 11. Alelos TPMT con impacto funcional más importantes y frecuencia alélica en poblaciones de diferente ascendencia
Alelo TPMT | Variantes | Actividad | Americano | Asia central y meridional | Asia oriental | Europa | Latino | Oriente Próximo | África Subsahariana |
*2 | c.238G>C | No funcional | 0,530 | 0,022 | 0,0084 | 0,205 | 0,345 | 0,719 | 0 |
*3A | c.460G>A, c.719A>G | No funcional | 0,8 | 0,422 | 0,03 | 3,384 | 4,17 | 1,306 | 0,162 |
*3B | c.460G>A | No funcional | 0 | 0,173 | 0 | 0,283 | 0,238 | 0,472 | 0 |
*3C | c.719A>G | No funcional | 2,4 | 1,121 | 1,63 | 0,492 | 0,582 | 0,940 | 5,288 |
*NM_000367.2 (TPMT)
Tabla 12. Frecuencia de fenotipos TPMT en poblaciones de diferente ascendencia
Fenotipo TPMT | Americano | Asia central y meridional | Asia oriental | Europa | Latino | Oriente Próximo | África Subsahariana |
Metabolizador normal | 85,27 | 96,31 | 95,97 | 90,90 | 89,01 | 93,24 | 84,91 |
Metabolizador intermedio | 6,89 | 3,41 | 3,34 | 8,40 | 10,08 | 6,64 | 10,05 |
Metabolizador lento | 0,14 | 0,03 | 0,03 | 0,19 | 0,29 | 0,12 | 0,30 |
2.4. NUDT15
Nudix hidroxilasa 15 (NUDT15) interviene en el metabolismo de tiopurinas formando metabolitos menos activos. De este modo, reduce el efecto y la toxicidad de las tiopurinas. Las variaciones en el gen que codifica la enzima NUDT15 pueden dar lugar a una actividad enzimática reducida o inexistente. En la tabla 13 se muestran los alelos NUDT15 con impacto funcional más importante, la actividad metabólica y frecuencia en poblaciones de diferente ascendencia. En la tabla 14 se describe la frecuencia de los diferentes fenotipos en función del tipo de población.
Tabla 13. Alelos NUDT15 con impacto funcional más importantes y frecuencia alélica en poblaciones de diferente ascendencia
Alelo NUDT15 | Variantes* | Actividad | Asia central y meridional | Asia oriental | Europa | Latino |
*2 | c.55_56insGAGTCG, c.415C>T | No funcional | 0 | 3,5 | 0 | 3,65 |
*3 | c.415C>T | No funcional | 6,7 | 6,05 | 0,2 | 0,75 |
*9 | c.50delGAGTCG | No funcional | 0,049 | 0 | 0,18 | 0,025 |
*NM_018283.4 (NUDT15)
Tabla 14. Frecuencia de fenotipos NUDT15 en poblaciones de diferente ascendencia
Fenotipo NUDT15 | Asia central y meridional | Asia oriental | Europa | Latino |
Metabolizador normal | 86,4 | 77,2 | 98,6 | 87,68 |
Metabolizador intermedio | 12,5 | 16,7 | 0,76 | 8,28 |
Metabolizador lento | 0,45 | 0,91 | 0,0014 | 0,19 |
2.5. DPYD
El gen DPYD codifica la enzima dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD). Esta enzima es responsable principal (> 80%) del metabolismo de fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo o capecitabina. Una actividad metabólica reducida de la DPD conduce a un aumento de las concentraciones intracelulares de monofosfato de fluorodesoxiuridina, el metabolito activo de fluorouracilo y de su profármaco, capecitabina. Esto conlleva un mayor riesgo de efectos secundarios como neutropenia, trombopenia y síndrome "mano-pie".
Las primeras variantes alélicas identificadas en DPYD se nombraron siguiendo la nomenclatura “star allele” o alelos estrella (*). Actualmente se denominan por el cambio de nucleótido o por el cambio de aminoácido con respecto a la secuencia de referencia.
En 2020 la AEMPS publicó una nota de seguridad (MUH (FV) 8/2020)[1] que recomienda el análisis de 4 variantes *2A, *13, 2846A>T y 1236G>A previo al inicio del tratamiento. en la actualidad, los estudios en contexto asistencial suelen limitarse a estas 4 variantes. En la tabla 15 se describen los alelos DPYD con impacto funcional más importantes y su frecuencia alélica en poblaciones de diferente ascendencia.
[1] https://www.aemps.gob.es/informa/fluorouracilo-capecitabina-tegafur-y-flucitosina-en-pacientes-con-deficit-de-dihidropirimidina-deshidrogenasa/
Tabla 15. Alelos DPYD con impacto funcional más importantes y frecuencia alélica en poblaciones de diferente ascendencia
Alelo DPYD * | Actividad
(Activity Score) | Afroamericano | Asia central y meridional | Asia oriental | Europa | Latino | África Subsahariana |
c.1129-5923C>G, c.1236G>A (HapB3) | Reducida (0,5) | 0,311 | 1,966 | - | 2,374 | 0,593 | - |
c.1905+1G>A (*2A) | No funcional (0) | 0,311 | 0,508 | - | 0,792 | 0,078 | - |
c.2846A>T | Reducida (0,5) | 0,311 | 0,064 | - | 0,374 | 0,209 | - |
c.1679T>G (*13) | No funcional (0) | - | - | - | 0,056 | 0,000 | - |
*NM_000110.4 (DPYD)
2.6. SLCO1B1
El transportador de aniones orgánicos 1B1 desempeña un papel importante en el transporte hepático de estatinas. Los polimorfismos que reducen la actividad de este transportador pueden dar lugar a una reducción de los niveles de estatinas en el hígado, aumento de los niveles plasmáticos y del riesgo de miopatía.
El único polimorfismo para el que se ha encontrado una asociación con el riesgo de miopatía es el c.521T>C. Este polimorfismo está presente en diferentes alelos como *5 o *15 (tabla 16). En la tabla 17 se muestra la frecuencia alélica de estos alelos en poblaciones de diferente ascendencia.
Tabla 16. Alelos SLCO1B1 con impacto funcional más importantes y frecuencia alélica en poblaciones de diferente ascendencia
Alelo SLCO1B1 | Variantes* | Actividad | Afroamericano | Americano | Asia central y meridional | Asia oriental | Europa | Oriente Próximo | África Subsahariana |
*5 | c.521T>C | Reducida | 0 | 0 | 0,4 | 0,1 | 2 | 5 | 0 |
*15 | c.388A>G, c.521T>C | Reducida | 1 | 24 | 6,5 | 12,4 | 15 | 15 | 2,7 |
*NM_006446.5 (SLCO1B1)
Tabla 17. Frecuencia de fenotipos SLCO1B1 en poblaciones de diferente ascendencia
Fenotipo SLCO1B1 | Afroamericano | Americano | Asia central y meridional | Asia oriental | Europa | Oriente Próximo | África Subsahariana |
Función aumentada | 0 | 0 | 0 | 0 | 2,99 | 0 | 0 |
Función normal | 98,01 | 57,7 | 86,4 | 75,6 | 65,6 | 64 | 94,4 |
Función reducida | 1,98 | 36,4 | 12,9 | 21,8 | 28,2 | 32 | 5,4 |
Función lenta | 0,01 | 5,7 | 0,48 | 1,5 | 2,9 | 4 | 0,078 |
3. Fármacos susceptibles de análisis
Se disponen de diversos recursos de información con recomendaciones terapéuticas para realizar la implementación asistencial de los resultados genéticos obtenidos en un paciente que se destacan en la tabla 18.
Tabla 18. Principales recursos para la implementación clínica.
Siglas | Nombre Completo | URL |
CPIC | Clinical Pharmacogenetics Implementation
Consortium | |
DPWG | Dutch Pharmacogenetics
Working Group | |
SEFF | Sociedad Española de Farmacogenética y Farmacogenómica | |
CPNDS | Canadian Pharmacogenetics Network for Drug Safety | |
FDA | Food and Drug Administration | https://www.fda.gov/medical-
devices/precision-medicine/table-
pharmacogenetic-associations |
RNPGx | Réseau National de Pharmacogénétique |
Las estrategias de prescripción actuales tienen unas limitaciones intrínsecas a las mismas. Las más importantes incluyen el análisis de relaciones fármaco-gen individuales y el abordaje desde un punto de vista únicamente genético. Sin embargo, la farmacocinética y la farmacodinamia de un medicamento depende de un sistema complejo de interacciones entre diferentes enzimas y mediadores. Además, la politerapia es mucho más frecuente que la monoterapia; el escenario clínico habitual incluye interacciones entre medicamentos y genes que pueden provocar inducción, inhibición, competición entre sustratos etc.
A continuación, se indican estrategias de implementación para un conjunto de fármacos y relaciones fármaco-gen seleccionadas por su interés en el ámbito hospitalario.
3.1. Analgésicos opioides
Tabla 19. Descripción de genes con impacto funcional más importante en analgésicos opioides
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Codeína | CYP2D6 | CYP2D6 produce la formación de morfina y O-desmetiltramadol (metabolitos activos).
UM: tratamiento alternativo por aumento de toxicidad.
PM: tratamiento alternativo por pérdida de eficacia.
| CPNDS, FDA, DPWG, CPIC |
Tramadol | CYP2D6 | CYP2D6 produce la formación de morfina y O-desmetiltramadol (metabolitos activos).
UM: tratamiento alternativo por aumento de toxicidad.
PM: tratamiento alternativo por pérdida de eficacia.
| CPIC, DPWG, FDA |
Hidrocodona | CYP2D6 | CYP2D6 produce la formación de hidromorfona (metabolito activo).Variación en las concentraciones de hidromorfona (metabolito activo).
UM: monitorización por aumento de toxicidad.
PM: monitorización por pérdida de eficacia. | CPIC |
Los pacientes candidatos a realizar una prueba genética incluyen niños, mujeres lactantes o pacientes con dolor persistente a pesar de dosis altas. Oxicodona es un profármaco que se activa a través de CYP2D6; sin embargo, el impacto de la variación genética en la eficacia se considera menor. Tapentadol no requiere activación a través de CYP2D6.
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio.
3.2. Antifúngicos
Tabla 20. Descripción de genes con impacto funcional más importante en antifúngicos
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Voriconazol | CYP2C19 | PM: 50% de la dosis estándar
UM: Aumento 1,5 x dosis inicial.
Monitorización de niveles plasmáticos en PM, IM y UM | CPIC, DPWG, FDA |
En pacientes CYP2C19 UM que no alcanzan niveles terapéuticos de voriconazol se pueden plantear estrategias tales como: aumentar la frecuencia de administración y/o añadir omeprazol o pantoprazol como inhibidores de CYP2C19. Alternativas sugeridas por CPIC: isavuconazol, posaconazol y anfotericina B.
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio.
3.3. Antiretrovirales
Tabla 20. Descripción de genes con impacto funcional más importante en antiretrovirales
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Efavirenz
|
CYP2B6
|
PM: dosis inicio
200-400 mg/24h
IM: dosis inicio 400 mg/24h
Monitorización de niveles plasmáticos
|
CPIC, DPWG, FDA
|
Para dosificación en niños revisar las guías U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). Monitorizar niveles 2 semanas después del inicio. Se aplican rangos similares al adulto de 1 - 4 mg/L.
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio.
3.4. Antineoplásicos
Tabla 21. Descripción de genes con impacto funcional más importante en antineoplásicos
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Fluoropirimidinas | |||
Capecitabina
| DPYD | IM: 50% dosis inicial
PM: evitar. Si AS 0,5 y no se dispone de alternativa equivalente, emplear dosis muy reducidas y determinar niveles o determinar actividad enzimática | FDA, DPWG, CPIC, RNPGx, SEFF/SEOM |
Fluorouracilo | DPYD | IM: 50% dosis inicial
PM: evitar. Si AS 0,5 y no se dispone de alternativa equivalente, emplear dosis muy reducidas y determinar niveles o determinar actividad enzimática | DPWG, FDA, CPIC, RNPGx, SEFF/SEOM
|
Tegafur | DPYD | IM: evitar. En ausencia de alternativa, usar dosis más bajas
PM: evitar | DPWG |
Flucitosina | DPYD | IM: seguimiento estrecho de efectos adversos y retirar si aparecen
PM: evitar | DPWG |
Inhibidores de la topoisomerasa | |||
Irinotecán | UGT1A1 | PM: 70% de la dosis. Escalado al alza según tolerancia y recuento de neutrófilos | FDA, DPWG, RNPGx |
Terapia hormonal | |||
Tamoxifeno | CYP2D6 | CYP2D6 metaboliza a endoxifeno (metabolito activo)
PM: evitar
IM: evitar o usar dosis de 40 mg/día | CPNDS, CPIC, DPWG, FDA |
Fluoropirimidinas: considerar escalado de dosis al alza a partir del segundo ciclo según la tolerancia del paciente. La monitorización de niveles plasmáticos puede ayudar a ajustar la dosis. Irinotecan: las guías RNPGx recomiendan diferentes abordajes dependiendo de la intensidad de dosis. Considerar escalado de dosis al alza según tolerancia. CPNDS recomienda niveles de endoxifeno >6 ng/mL y realizar determinación a los 3 meses tras el inicio del tratamiento.
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio
3.5. Inmunosupresores
Tabla 22. Descripción de genes con impacto funcional más importante en inmunosupresores
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Fármacos indicados en esclerosis múltiple | |||
Siponimod | CYP2C9 | *3/*3: contraindicado
*1/*3 y *2/*3: dosis de mantenimiento de 1mg. Proceso de titulación alternativo | DPWG, FDA |
Inhibidores de la calcineurina | |||
Tacrolimus | CYP3A4 | *22: aumento de la exposición | RNPGx |
CYP3A5 | IM aumento de dosis 1.5 veces
NM: aumento dosis 2,5 veces. | CPIC, DPWG, FDA, RNPGx | |
Tiopurinas | |||
Azatioprina | NUDT15 | IM: 50% dosis inicial
PM: evitar. En ausencia de alternativa, dosis inicial de 10% | FDA, DPWG, CPIC |
TPMT | IM: 50% dosis inicial
PM: evitar. En ausencia de alternativa, dosis inicial de 10% | FDA, DPWG, CPIC, RNPGx | |
NUDT15 | IM: 50% dosis inicial
PM: evitar. En ausencia de alternativa, dosis inicial de 10% | FDA, DPWG, CPIC | |
TPMT | IM: 50% dosis inicial
PM: evitar. En ausencia de alternativa, dosis inicial de 10% | FDA, DPWG, CPIC, RNPGx | |
Tioguanina | NUDT15 | IM: 75% dosis inicial
PM: evitar. En ausencia de alternativa, dosis inicial de 10% | CPIC, DPWG, FDA |
TPMT | IM: 75% dosis inicial
PM: evitar. En ausencia de alternativa, dosis inicial de 10% | CPIC, DPWG, FDA |
Tiopurinas: en indicaciones oncológicas y onco-hematológicas como leucemia linfoblástica aguda (LLA) considerar beneficio / riesgo del empleo de dosis inferiores. Escalado de dosis al alza según tolerancia para obtener máximo beneficio. El aumento de la semivida de eliminación y el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio estacionario, debe tenerse en cuenta para programar muestreo de niveles plasmáticos y ajustes de dosis.
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio
3.6. Sistema Cardiovascular
Tabla 23. Descripción de genes con impacto funcional más importante en fármacos para el sistema cardiovascular
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Antiagregantes plaquetarios | |||
Clopidogrel | CYP2C19 | CYP2C19 interviene en la formación de metabolitos activos
PM: evitar
IM: evitar. Considerar empleo de dosis doble (600 mg carga y 150 mg/día mantenimiento) | CPIC, FDA, DPWG, RNPGx |
Hipolipemiantes | |||
Pitavastatina | SLCO1B1 | PF: dosis ≤1mg/día
IF: dosis ≤2mg/día | CPIC |
Atorvastatina | SLCO1B1 | PF: dosis ≤20mg/día
IF: dosis ≤40mg/día | DPWG, CPIC |
Pravastatina | SLCO1B1 | PF: dosis ≤40mg/día
IF: precaución dosis > 40mg/día | CPIC |
Rosuvastatina | SLCO1B1 | PF: dosis ≤20mg/día
IF: precaución dosis > 20mg/día | FDA, CPIC |
ABCG2 | PF: dosis ≤20mg/día | CPIC | |
Lovastatina | SLCO1B1 | PF: evitar
IF: dosis ≤20mg/día | CPIC |
Fluvastatina | SLCO1B1 | PF: dosis ≤40mg/día
IF: precaución dosis > 40mg/día | CPIC |
CYP2C19 | PM: dosis ≤20mg/día
IM: dosis ≤40mg/día | CPIC |
Clopidogrel: la mayoría de la evidencia se ha generado en pacientes con revascularización coronaria tras infarto de miocardio. Estatinas: Riesgo de miopatía dependiente de la estatina, dosis y tratamientos concomitantes. Aumento de la exposición de simvastatina > pitavastatina > atorvastatina > pravastatina > rosuvastatina > fluvastatina. Selección de estatina de acuerdo con potencia de efecto deseada (ver algoritmo CPIC: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35152405/.
SLCO1B1: IF: función aumentada (increased function); PF: función pobre (poor function); DF: función disminuida (decreased function).
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio
3.7. Sistema Digestivo y Metabolismo
Tabla 24. Descripción de genes con impacto funcional más importante en fármacos para el sistema digestivo y metabolismo
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Antieméticos antagonistas 5HT3 | |||
Ondansetrón | CYP2D6 | UM: evitar. | CPIC |
Tropisetrón | CPIC |
Candidatos a determinación del genotipo: Pacientes que reciben quimioterapia emetógena. Granisetrón es una alternativa con metabolismo bajo a través de CYP2D6
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio
3.8. Sistema nervioso central
Tabla 25. Descripción de genes con impacto funcional más importante en fármacos para el sistema nervioso central
Fármaco | Gen | Descripción | Fuentes |
Antidepresivos | |||
Citalopram | CYP2C19 | UM y RM: evitar. Si no se dispone de alternativa adecuada, iniciar a dosis estándar y titular a dosis de mantenimiento superiores
IM: titulación más lenta y dosis de mantenimiento inferiores
PM: evitar. Si no se dispone de alternativa adecuada, titulación lenta a dosis de mantenimiento del 50% | CPIC, FDA, DPWG |
Escitalopram | CYP2C19 | UM y RM: evitar. Si no se dispone de alternativa adecuada, iniciar a dosis estándar y titular a dosis de mantenimiento superiores
IM: titulación más lenta y dosis de mantenimiento inferiores
PM: evitar. Si no se dispone de alternativa adecuada, titulación lenta a dosis de mantenimiento del 50% | CPIC, DPWG, FDA |
Fluvoxamina | CYP2D6 | PM: dosis iniciales 25-50% inferiores. Titulación lenta. | FDA, CPIC |
Paroxetina | CYP2D6 | UM: evitar.
IM: titulación más lenta y dosis de mantenimiento inferiores.
PM: 50% dosis inicio y titulación lenta a dosis de mantenimiento del 50% | CPIC, FDA, DPWG |
Sertralina | CYP2C19 | IM: titulación más lenta y dosis de mantenimiento inferiores
PM: dosis de inicio inferiores y titulación lenta a dosis de mantenimiento del 50% | CPIC, DPWG |
CYP2B6 | IM: titulación más lenta y dosis de mantenimiento inferiores
PM: dosis de inicio inferiores y titulación lenta a dosis de mantenimiento del 25% inferiores | CPIC | |
Vortioxetina | CYP2D6 | UM: evitar. Si se prescribe, puede ser necesario aumentar la dosis de mantenimiento al menos un 50%.
PM: 50% dosis inicio y titulación lenta a dosis máximas de 10 mg | FDA, CPIC |
Venlafaxina | CYP2D6 | UM: monitorizar niveles de fármaco y metabolito. Aumento de dosis al 150% si necesario.
PM: evitar | CPIC, DPWG, FDA |
Amitriptilina | CYP2C19 | UM y RM: evitar. Si se prescribe, monitorizar niveles plasmáticos
PM: evitar. Si se prescribe, reducir 50% dosis inicial y monitorizar niveles | CPIC, RNPGx |
CYP2D6 | UM: aumento de 1,4 veces dosis estándar. Precaución en cardiópatas.
IM: 75% dosis estándar
PM: 70% dosis estándar | DPWG, FDA, CPIC, RNPGx | |
Clomipramina | CYP2C19 | UM: evitar para trastorno obsesivo compulsivo y/o trastorno de ansiedad. Si se prescribe monitorizar niveles plasmáticos. Considerar potenciación con fluvoxamina.
PM: evitar. Si se prescribe, reducir 25% dosis inicial y monitorizar niveles. | CPIC, DPWG, RNPGx |
CYP2D6 | UM: aumento de 1,5 veces dosis estándar. Precaución en cardiópatas.
IM: 70% dosis estándar
PM: 50% dosis estándar. | FDA, DPWG, CPIC, RNPGx | |
Doxepina | CYP2C19 | UM y RM: evitar. Si se prescribe, monitorizar niveles plasmáticos
PM: evitar. Si se prescribe, reducir 50% dosis inicial y monitorizar niveles | CPIC, FDA |
CYP2D6 | UM: aumento de 2 veces dosis estándar. Precaución en cardiópatas.
IM: 80% dosis estándar
PM: 40% dosis estándar. | DPWG, FDA, CPIC, RNPGx | |
Imipramina | CYP2C19 | UM y RM: evitar. Si se prescribe, emplear 70% de la dosis convencional y monitorizar niveles plasmáticos
PM: evitar. Si se prescribe, reducir 50% dosis inicial y monitorizar niveles | CPIC, DPWG, RNPGx |
CYP2D6 | UM: aumento de 1,7 veces dosis estándar. Precaución en cardiópatas.
IM: 70% dosis estándar
PM: 30% dosis estándar. | FDA, DPWG, CPIC, RNPGx | |
Trimipramina | CYP2C19 | UM y RM: evitar. Si se prescribe, monitorizar niveles plasmáticos
PM: evitar. Si se prescribe, reducir 50% dosis inicial y monitorizar niveles | CPIC, RNPGx |
CYP2D6 | UM: evitar. Si se prescribe, considerar titulación a dosis superiores y monitorización de niveles plasmáticos.
IM: 75% dosis estándar
PM: 50% dosis estándar | CPIC, FDA, RNPGx | |
Nortriptilina | CYP2D6 | UM: aumento de 1,7 veces dosis estándar. Precaución en cardiópatas.
IM: 60% dosis estándar
PM: 40% dosis estándar | CPIC, DPWG, FDA, RNPGx |
Antiepilépticos | |||
Fenitoína | CYP2C9 | IM y AS 1: 75% dosis estándar
PM: 40-50% dosis estándar
Las dosis de carga no requieren ajuste.
Monitorizar niveles tras 7-10 días desde el inicio | CPIC, DPWG |
Antipsicóticos | |||
Haloperidol | CYP2D6 | UM: dosis 1,5 veces superiores
PM: 60% dosis convencional | DPWG |
Pimozida | CYP2D6 | IM: 80% dosis
PM: 50% dosis | DPWG, FDA |
Zuclopentixol | CYP2D6 | UM: aumento de dosis si ineficaz. No sobrepasar 1,5 veces dosis habituales
IM: 75% dosis
PM: 50% dosis | DPWG |
Aripiprazol | CYP2D6 | PM: no sobrepasar dosis de 10 mg/24h o 300 mg/mes (75% de la dosis estándar) | FDA, DPWG |
Quetiapina | CYP3A4 | PM: 30% dosis estándar. Evitar en trastornos depresivos | DPWG |
Risperidona | CYP2D6 | UM: evitar. En ausencia de alternativa titular a dosis máximas.
PM: usar 2/3 dosis estándar. Si efectos adversos, reducir al 50%. | DPWG, FDA |
Fármacos indicados en TDAH | |||
Atomoxetina | CYP2D6 | Adultos:
NM y UM: Inicio 40 mg/día y aumentar a 80 mg/día después de 3 días. Si no hay respuesta en 2 semanas, considerar aumento a 100 mg/día.
IM y PM: Inicio 40 mg/día. Si no hay respuesta en 2 semanas, considerar aumento a 80 mg/día.
Pediatría:
NM y UM: Inicio 0,5 mg/kg/día y aumentar a 1,2 mg/kg/día después de 3 días. Si no hay respuesta en 2 semanas, determinar Cmax
IM y PM: Inicio 0,5 mg/kg/día. Si no hay respuesta en 2 semanas, determinar Cmax. | FDA, DPWG, CPIC |
Antidepresivos: utilidad en ajuste de dosis inicial, requiere titulación de dosis según respuesta clínica. Antidepresivos tricíclicos: el uso a dosis bajas no requiere reducción de dosis en metabolizadores intermedios o lentos (p.ej. dolor neuropático). Los metabolitos de ciertos antidepresivos tricíclicos tienen un perfil de eficacia diferente (p.ej. clomipramina es más eficaz en trastornos de ansiedad y trastorno obsesivo compulsivo que su metabolito desmetilclomipramina. Se puede emplear fluvoxamina como inhibidor de CYP2C19 para evitar la conversión. Se recomienda monitorizar niveles plasmáticos de fármacos y metabolitos activos. El uso de dosis supraterapéuticas en CYP2D6 UM puede generar niveles altos de hidroximetabolitos cardiotóxicos, vigilancia en cardiópatas. Quetiapina: La actividad antidepresiva se debe al metabolito N-desalquilquetiapina producido por CYP3A4. Fenitoína: ajuste de dosis mediante monitorización de niveles. El aumento de la semivida de eliminación y el tiempo necesario para alcanzar el equilibrio estacionario debe tenerse en cuenta para programar muestreo de niveles plasmáticos y ajustes de dosis. Atomoxetina: Determinación de Cmax (2-4 h post-dosis). Ajuste de dosis si Cmax<200 ng/mL ng/mL, Cmax objetivo 400 ng/mL.
NM: metabolizador normal; PM: metabolizador pobre o lento; UM: metabolizador ultrarrápido; IM: metabolizador intermedio
3.9. Anexo. Otros fármacos
A continuación se resumen los genes implicados en otros grupos de fármacos de ámbito no predominantemente hospitalario que son objeto de guías farmacogenéticas.
Tabla 26. Descripción de genes con impacto funcional más importante en otros grupos de fármacos
Grupo | Gen | Fármacos |
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) | CYP2C9 | Celecoxib, flurbiprofeno, ibuprofeno, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam |
Antiarrítmicos | CYP2D6 | Flecainida, propafenona |
Anticoagulantes orales | CYP2C9 | Warfarina |
Betabloqueantes | CYP2D6 | Metoprolol |
Fármacos para la enfermedad de Gaucher | CYP2D6 | Eliglustat |
Protectores gástricos (Inhibidores de la bomba de protones, IPBs) | CYP2C19 | Dexlansoprazol, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol |
Candidatos a determinación genética AINES: tratamiento crónico y/o factores de riesgo; IBPs: terapia de erradicación de H. pylori o hemorragia digestiva alta.
4. Recursos generales
- PharmGKB
- dbSNP
- OMIM
- Ensembl
- GenomeBrowser
- ClinVar