Contenido

• Intoxicación por Paracetamol
• 1. Farmacocinética
• 2. Tipos de intoxicación
• 2.1. Intoxicación Aguda
• 2) Intoxicación crónica
• Bibliografía

Autora: Dolores Bellés Medall

Intoxicación por Paracetamol

El paracetamol (acetaminofén) es uno de los analgésico-antipiréticos mas utilizados en la actualidad. Se considera seguro y con pocos efectos adversos si se utiliza a las dosis recomendadas.

Dosis terapéutica de paracetamol: 15 mg/kg/dosis cada 4-6 horas (máx 1 g/dosis, 90 mg/kg/día o 4 g/día).

La intoxicación por paracetamol es la causa más común de fallo hepático agudo en EE. UU. y en el Reino Unido. En nuestro país, representa el 3,5% de las intoxicaciones medicamentosas en las unidades de cuidados intensivos, con una incidencia creciente. Son frecuentes las intoxicaciones infantiles por paracetamol, por errores de medicación en todos los tramos de edad, aunque los efectos adversos son raros. Si la sobredosis de paracetamol se identifica a tiempo y se inicia el tratamiento adecuado las tasas de mortalidad son extremadamente bajas.

Disponemos de un antídoto específico, la N-acetil cisteína (NAC), que actúa como precursor en la síntesis de glutatión y evita el daño hepático si se inicia de forma precoz.

1. Farmacocinética

La absorción gastrointestinal de dosis terapéuticas es rápida alcanzándose concentraciones máximas (Cmax) en sangre a los 30–60 minutos. No obstante, en caso de intoxicación, ésta se ve retrasada alcanzándose la Cmax a las 4 horas. En ocasiones puede retrasarse hasta 8 horas si hay algún motivo de enlentecimiento en el vaciado gástrico (fármacos concomitantes como codeína y tramadol). A dosis terapéuticas el 95% del paracetamol es metabolizado en el hígado mediante reacciones de sulfatación y glucuronización, produciendo metabolitos no tóxicos que se eliminan por orina. A dosis altas, estas rutas de metabolización son saturables y en estos casos el paracetamol se elimina por oxidación mitocondrial en el citocromo P450, generando metabolitos hepatotóxicos como la N-acetil-P-benzoquinona imina (NAPBQI).

El NAPBQI se conjuga con glutatión para producir ácido mercaptúrico y cisteína, perdiendo su carácter tóxico. La sobredosis de paracetamol produce la depleción de los depósitos de glutatión hepático, favoreciendo el daño hepático. Los niños menores de 6 años parecen menos expuestos a la toxicidad por paracetamol debido a una sulfatación más eficiente y una mayor regeneración del glutatión reducido, produciendo así menos metabolitos tóxicos.

2. Tipos de intoxicación

La administración de paracetamol a dosis tóxicas puede ser de forma aguda o continuada.

La intoxicación aguda es la más frecuente y fácil de diagnosticar con una adecuada anamnesis. Suele deberse a errores de medicación en pediatría o a intentos de autolisis.

Dosis potencialmente tóxica en una sola ingesta:

• 125-150 mg/kg o mas de 7,5 g en adultos
• 100 mg/Kg en adultos con factores de riesgo
• 150-200 mg/Kg en niños

Los factores de riesgo de toxicidad hepática son: malnutrición, anorexia, fibrosis quística, alcoholismo crónico, caquexia de cualquier origen, tratamiento concomitante con inductores enzimáticos potentes, homocistinuría, síndrome de Gilbert u otra hepatopatía crónica de cualquier origen.

La intoxicación crónica es menos prevalente, pero más grave y difícil de diagnosticar y tratar.

Ingesta repetida tóxica:

• Dosis fraccionadas de varios días: 1-2 g c/4-6h
• En 24h: >200 mg/Kg o 10 g/día
• En 48h: >150 mg/Kg o 6 g/día
• Si existen factores de riesgo: >100 mg/Kg/día o 4 g/día

2.1. Intoxicación Aguda

a) Manifestaciones Clínicas:

Los síntomas iniciales son inespecíficos, de ahí la importancia de una adecuada anamnesis y alto índice de sospecha clínica. Las etapas y manifestaciones clínicas se indican en la Tabla 1.

Tabla 1. Etapas y manifestaciones clínicas de la intoxicación aguda por paracetamol.

En un contexto de ingesta masiva (>500 mg/Kg) el paciente presenta un estado mental alterado y una marcada acidosis láctica tras 12h post-ingesta, debido a una disfunción mitocondrial.

b) Pruebas Complementarias a realizar

• Analítica completa: hemograma, bioquímica (incluyendo función hepática y renal), iones, equilibrio ácido-base, glucemia, bilirrubina y coagulación.
• Determinar niveles plasmáticos de paracetamol tras 4h post-ingestión y extrapolación a Nomograma de Rumack- Matthew (Figura 1), para determinar si hay riesgo de hepatotoxicidad (sólo aplicable a intoxicaciones agudas con conocimiento de la hora de la ingesta).

c) Interpretación de las concentraciones plasmáticas de paracetamol con el nomograma de Rumack-Matthew

• Valor diagnóstico y pronóstico entre 4-24h post-ingesta.
• Validado para pacientes adultos no alcohólicos, sin disfunción hepática previa y tras ingesta aguda de paracetamol.

Necesidad de 2ª determinación de concentración plasmática para cálculo de la semivida de eliminación (T$_{1/2}$):

• Cuando se desconoce el tiempo transcurrido desde la ingesta.
• Pacientes en tratamiento concomitante de fármacos que enlentecen la absorción de paracetamol: opiáceos, anticolinérgicos.
• Pacientes con concentraciones > 300 mcg/mL a las 4h post-ingesta. Realizar nueva determinación de concentración plasmática antes de finalizar infusión de NAC (15-18h desde el inicio de la infusión). Recomendar mantener perfusión hasta completar la eliminación de paracetamol

Si T$_{1/2}$> 4h: elevado riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol.

d) Tratamiento

La administración del antídoto N-acetilcisteina (NAC) de forma precoz, antes de las 8 horas es la base del tratamiento para disminuir la morbilidad en la intoxicación aguda.

Medidas generales:

• Administrar Vitamina K 10 mg intravenosa (IV).
• Administrar antieméticos si precisa.
• Si inestabilidad hemodinámica o disminución del nivel de consciencia, medidas de soporte necesarias.

Medidas específicas:

• Lavado gástrico
• Se valorará a criterio médico en pacientes con ingestas masivas de paracetamol (> 50 gr) atendidos en la primera hora tras la ingesta; en el resto de los casos no está indicada su realización.
• Administración de carbón activado
• Si han pasado menos de dos horas desde la ingesta, administrar carbón activado (25 gr) de forma oral. Si la ingesta es mayor de 250 mg/kg dar 50 gr de carbón activado de forma oral. En ingestas masivas (> 50 gr) administrar nueva dosis de 50 gr carbón activado a las 2 horas de la primera.
• Si ha tomado formulaciones retard o coingesta con fármacos que retrasan vaciado gástrico administrar carbón hasta las 6 horas postingesta.
• Está contraindicado si tiene bajo nivel de consciencia, salvo previo aislamiento de vía aérea.
• Administración NAC IV
• El inicio tardío de la perfusión de NAC es el factor de riesgo más importante, que determina la evolución hacia daño hepático y éxitus tras una intoxicación aguda por paracetamol. Se recomienda iniciar la perfusión antes de las 8h post-ingesta.
• Cuando la concentración de paracetamol sobrepase la línea de tratamiento en el nomograma se debe iniciar perfusión con NAC tan pronto como sea posible.
• El tratamiento completo constaba inicialmente de tres infusiones durante un total de 21h:
• 150 mg/Kg NAC en 250 mL NaCl 0.9% (SSF) o glucosa 5% (SG5%) a pasar 1h
• 50 mg/Kg NAC en 500 mL SSF o SG5% a pasar 4h
• 100 mg/Kg NAC en 1000 mL SSF o SG5% a pasar 16h
• Actualmente se recomienda un nuevo régimen de administración simplificado que aporta los siguientes beneficios (Tabla 2):
• Dos infusiones y tiempo de infusión de 20h con el consiguiente ahorro de tiempo para enfermería y disminución de posibles errores de medicación.
• Menor incidencia de reacciones adversas y misma eficacia.
• Adaptación de la infusión de NAC en pacientes con elevada concentración de paracetamol a las 4h post-ingesta (>300mcg/mL), doblar la concentración de NAC a administrar en la segunda perfusión.

Tabla 2. Régimen de dosificación simplificado de NAC para la intoxicación aguda por paracetamol.

*Cuando la concentración de paracetamol a las 4h post-ingesta es > 300mcg/mL, la segunda perfusión de NAC se debe preparar a una concentración de 200mg/Kg en 1000mL de SSF 0.9% o SG5%.

En niños se recomienda las mismas dosis/Kg y el vehículo en 1ª infusión 7mL/kg de SSF o SG5% y en 2ª infusión 14 mL/kg de SSF o SG5%.

• Reacciones adversas NAC Se producen entre un 14% a 75% de los pacientes, y son:
• Efectos gastrointestinales tales como náuseas y vómitos.
• Reacciones cutáneas leves: erupciones, enrojecimiento/eritema y urticaria.
• Reacciones anafilácticas no alérgicas o reacciones no mediadas por IgE.

Estas reacciones están relacionadas con la velocidad de infusión del NAC.

Otras terapias:

• Fomepizol: inhibidor de la alcohol-deshidrogenasa, que previene la oxidación que produce metabolitos tóxicos. Se ha utilizado como coadyuvante a la NAC, a dosis de 15 mg/kg, pero la utilidad de este fármaco no está todavía comprobada.
• Medidas de depuración extracorpórea: el fármaco es dializable pero sus metabolitos tóxicos no lo son. Dada la eficacia de la NAC, el uso de medidas de depuración extrarrenal sólo estaría indicado si no existe disponibilidad de NAC, en el caso de insuficiencia renal aguda o para depuración de otro tóxico asociado. En el caso de utilizar medidas de depuración extrarrenal la dosis de NAC se debería doblar.

Si a pesar de las medidas generales y el tratamiento con NAC, existe empeoramiento en los parámetros de función hepática y el paciente presenta síntomas de fallo hepático agudo se deberá contactar con un centro de trasplante hepático.

2) Intoxicación crónica

a) Toma de muestra para determinar concentración plasmática de paracetamol

En caso de intoxicación crónica de paracetamol se realizará una extracción de muestra plasmática en cualquier momento y si la concentración de paracetamol es >20 mcg/mL se recomendará la perfusión de NAC. Se completará todo el esquema de administración (20 horas).

b) Parámetros analíticos

En esta situación cobran importancia los parámetros analíticos inespecíficos, deberán valorarse en conjunto con la clínica del paciente.

El producto entre concentración plasmática de paracetamol ([paracetamol]) x GOT se define como el factor predictivo de hepatotoxicidad (riesgo leve, moderado o elevado).

Es independiente de la cantidad ingerida y del tiempo transcurrido, aunque su sensibilidad aumenta tras 8h post-ingesta.

• Riesgo leve: [paracetamol] x GOT <1.500 mgUI/L$^2$
• Riesgo moderado: [paracetamol] x GOT = 1.500-10.000 mgUI/L$^2$.
• Riesgo elevado: [paracetamol] x GOT > 10.000 mgUI/L$^2$).

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