Contenido
- Monitorización farmacocinética de antipsicóticos
- 1. Indicaciones terapéuticas y posología
- 2. Características farmacocinéticas
- 3. Fuentes de variabilidad interindividual
- 3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
- 3.2. Diferenciación por sexo biológico
- 3.3. Principales marcadores farmacogenéticos
- 3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
- 4. Monitorización farmacocinética
- 5. Bibliografía
Autores: José Germán Sánchez Hernández y Remedios Marqués Miñana
Monitorización farmacocinética de antipsicóticos
1. Indicaciones terapéuticas y posología
Los antipsicóticos atípicos o de segunda generación se caracterizan por bloquear los receptores dopaminergicos D2 (con diferencias en afinidad y % ocupación) y también los receptores de serotonina 5HT2A, por lo cual presentan menos efectos secundarios extrapiramidales, origina menores elevaciones de concentraciones séricas de prolactina y tienen eficacia clínica en cuadros refractarios a los antipsicóticos típicos.
Son fármacos de primera línea para el tratamiento de la esquizofrenia. Además, tienen indicación en la prevención y/o tratamiento de los episodios maníacos y trastorno bipolar, así como manejo de alteraciones conductuales. En la tabla 1 se detallan las indicaciones terapéuticas y posologías recogidas en ficha técnica.
El Inicio de tratamiento con clozapina se restringirá a pacientes con recuento leucocitario > 3500 / mm y un recuento absoluto de neutrófilos > 2000 / mm dentro de los límites normales estandarizados. Clozapina ha de suspenderse inmediatamente en caso de neutropenia o agranulocitosis. Estos pacientes no deben de ser reexpuestos a tratamiento con clozapina.
Tabla 1. Indicaciones terapéuticas y dosificación
Grupo de fármaco | Fármaco | Indicación | Dosis Inicio | Dosis mantenimiento | Dosis máxima |
---|---|---|---|---|---|
Aripiprazol | Niños > 13 años: Esquizofrenia T Bipolar | 2 mg/d durante 2 días Valorar aumentar a 5 mg/d durante 2 días | 10 mg /d | 30 mg / d | |
Aripiprazol | Adultos: Esquizofrenia T Bipolar | 10-15 mg /d | 15 mg/d | 30 mg/ d | |
Clozapina | Esquizofrenia resistente | Día 1: 12,5 mg 1 o 2 veces día Día 2: 25 mg 1 o 2 veces/d aumentado progresivamente hasta 300 mg en 2 – 3 semanas | 200 – 400 mg en dosis divididas | 900 mg/ d. Dosis > 450 mg aumentan riesgo de convulsiones | |
Clozapina | Psicosis en la Enfermedad de Parkinson | 12,5 mg por la noche Aumentar a 50 mg no antes de la 2ª semana | 25 -37,5 mg | 50 mg/d No exceder de 100 mg | |
Olanzapina | Prevención recaídas en trastorno bipolar | 10 mg / 24 h | 5 - 20 mg / 24 h | 20 mg / 24 h | |
Olanzapina | Episodio maniaco | 15 mg / 24 h | 5 - 20 mg / 24 h | 20 mg / 24 h | |
Olanzapina | Esquizofrenia adultos | 10 mg / 24 h | 5 - 20 mg / 24 h | 20 mg / 24 h | |
Paliperidona | Esquizofrenia niños >15 años | 3 mg /mañana | <51 kg: 3 – 6 mg ≥ 51 kg: 3 – 12 mg | <51 kg: 6 mg ≥ 51 kg: 12 mg | |
Paliperidona | Esquizofrénica adultos. Trastorno equizoafectivo adultos | 6 mg /mañana | 3 – 12 mg | 12 mg | |
Risperidona | Agresividad persistente en pacientes con demencia tipo Alzheimer | 0,25 mg /12 h | 0,5 mg / 12 h | 1 mg / 12h | |
Risperidona | Episodios maniacos trastorno bipolar | 2 mg /d | 1 – 6 mg/d | 6 mg /d | |
Risperidona | Trastorno conducta en niños adolescentes | ≥50 mg: 0,5 mg / 24 h<50 kg: 0,25 mg /24 h | ≥50 mg: 1 mg / 24 h <50 kg: 0,5 mg /24 h | ≥50 mg: 1,5 mg / 24 h <50 kg: 0,75 mg /24 h | |
Risperidona | Esquizofrenia adultos | 2 mg /d | 4 -6 mg/d | 16 mg/d |
2. Características farmacocinéticas
En la tabla 2 se muestran los parámetros farmacocinéticos de estos fármacos antipsicóticos. Aunque el peso corporal debería, según el principio farmacocinético, ser un determinante importante de la concentración sanguíneas de un fármaco después de la administración de una determinada dosis, algunos estudios encontraron que el impacto del peso corporal no presenta relevancia en la exposición al fármaco.
Tabla 2: Características farmacocinéticas
Grupo de fármaco | Fármaco | F (%) | UPP (%) | Tmax (h) | Vd (L/kg) | Metabolismo hepático | T1/2 (h) | Eliminación urinaria (%) |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Aripiprazol | 90 | 99 | 2-4 | 5 | CYP 3A4 CYP 2D6 | 60-80 | <5 | |
Clozapina | 30-50 | 95 | 1-6 | 4-8 | CYP 1A2 CYP 3A4 CYP 2D6 CYP 2C19 | 12-16 | no | |
Olanzapina | 60-80 | 93 | 5-8 | 10-22 | CYP 1A2 CYP 2D6 | 30-60 | no | |
Paliperidona | 50-60 | 74 | 24 | 6 | 17-23 | 60 | ||
Risperidona | 66-82 | 83 | 2 | 1-2 | CYP 3A4 | 3-20 | 70 |
3. Fuentes de variabilidad interindividual
3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
En la tabla 3 se detallan las premisas a tener en cuenta en cada población especial.
Entre los factores ambientales, el tabaquismo tiene una gran relevancia clínica para los fármacos que son sustratos de CYP1A2. El CYP1A2 es inducido de forma dependiente de la dosis por los componentes del humo del cigarrillo (hidrocarburos aromáticos policíclicos).
Cuando se fuman de 1 a 5, de 6 a 10 y > 10 cigarrillos al día, la actividad de CYP1A2 aumenta 1,2, 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. El aumento de la actividad vuelve a la línea de base en tres días después de dejar de fumar. Por lo tanto, los efectos del tabaquismo deben considerarse al menos cuando se fuman más de 10 cigarrillos por día.
Tabla 3. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
Insuficiencia hepática | Aripiprazol: no ajuste dosis
Clozapina: puede requerir ajuste de dosis en insuficiencia hepática
Olanzapina: ajuste dosis en insuficiencia hepática moderada
Paliperidona: no ajuste de dosis
Risperidona: reducir dosis a la mitad y ajuste de dosis mas lento |
Insuficiencia renal | Aripiprazol: no ajuste dosis
Clozapina: pueden ser necesarios ajustes de dosis, sin recomendaciones específicas
Paliperidona: iniciar dosis 3 mg /día y si tolerabilidad aumentar a 6 mg
Risperidona: reducir dosis a la mitad y ajuste de dosis mas lento |
Población geriátrica | Risperidona: dosis inicial 0,5 mg 2 veces al día |
Gestantes | Clozapina, paliperidona, aripiprazol, risperidona: en la exposición durante el tercer trimestre de embarazo existe riesgo neonatal de síndrome de abstinencia y síntomas extrapiramidales |
Lactantes | Clozapina, paliperidona, olanzapina, aripiprazol, risperidona: excreción en la leche y efecto en el lactante |
Fumadores | Aripiprazol, olanzapina: no ajuste de dosis
El abandono del tabaquismo intenso bajo tratamiento con un sustrato CYP1A2 puede requerir una reducción de la dosis que debe controlarse mediante monitorización farmacocinética. |
3.2. Diferenciación por sexo biológico
Pueden aparecer diferencias de sexo en la farmacocinética de fármacos antipsicóticos, muy probablemente debido a los efectos de las hormonas sexuales femeninas en los procesos farmacocinéticos de absorción, distribución, metabolismo y excreción. Sin embargo, su relevancia clínica aún no está clara.
3.3. Principales marcadores farmacogenéticos
Un factor importante que afecta a la variabilidad interindividual de los antipsicóticos son las variaciones genéticas en las enzimas responsables del metabolismo de los fármacos, sus transportadores y sus dianas farmacológicas. La utilidad del genotipado convencional es limitada debido a que en la determinación de polimofismos no se identifican todas las variantes genéticas implicadas, por tanto, la individualización del tratamiento se obtiene de una manera más efectiva a partir de la monitorización de la respuesta clínica y de la exposición al fármaco (monitorización farmacocinética).
La mayoría de los fármacos antipsicóticos son metabolizados por el sistema del citocromo P450 (CYP), principalmente por CYP2D6, CYP3A4, y CYP1A2. La relación entre las diferentes variantes de CYP y la respuesta de los antipsicóticos ha sido investigada por numerosos estudios; no obstante, los resultados siguen siendo muy heterogéneos. En muchos genes que codifican éstos enzimas se han observado polimorfismos genéticos que dan origen a los distintos fenotipos hallados en la población:
- metabolizador normal (NM): actividad enzimática normal.
- metabolizador pobre o lento (PM): con actividad catalítica deficiente o nula.
- metabolizador ultrarrápido (UM): mutaciones o varias copias funcionales de un gen, capaces de expresar isoenzimas muy activas o cantidades excesivas de enzima.
- metabolizadores intermedios (IM)
Clozapina sufre metabolismo hepático, siendo las rutas principales la desmetilación a N-desmetilclozapina y la oxidación a n-óxido de clozapina. Los CYP3A4 y CYP1A2 son las principales enzimas responsables de la desmetilación, con un menor papel metabólico de otras enzimas CYP, como CYP2D6. En algunos estudios se ha observado un efecto de la actividad prevista de CYP2D6 sobre la concentración plasmática de clozapina; sin embargo, en la mayoría de estudios publicados no se han observado diferencias estadísticamente significativas en las concentraciones plasmáticas entre los fenotipos CYP2D6, ni aumento de los efectos adversos, tanto en pacientes PM, IM como UM.
Por otro lado, existen variantes funcionales en CYP1A2, aunque no hay un consenso sobre el impacto de estas con respecto a clozapina. Se ha observado que los pacientes con alelos de baja expresión de CYP1A2 tienen más probabilidades de presentar eventos adversos relacionados con un aumento de clozapina en plasma, una disminución de los metabolitos y una disminución del aclaramiento. Por otro lado, los pacientes homocigotos de CYP1A2*1F que son fumadores presentan concentraciones plasmáticas de clozapina más bajas, concentraciones de metabolitos más altas y una eliminación más rápida que los no fumadores. El genotipo homocigoto CYP1A2*1F se ha asociado con un mayor riesgo de convulsiones en pacientes que reciben clozapina.
En cuanto al CYP2C19, interviene en menor porcentaje en el metabolismo de clozapina, diferentes autores han estudiado la exposición a clozapina según el fenotipo del CYP2C19, se ha observado que el genotipo CYP2C19*17/*17, que se consideran UM, presenta niveles séricos más elevados de N-desmetilclozapina, lo que se asocia con una menor prevalencia de diabetes y una mayor mejoría de sus síntomas de esquizofrenia en comparación con CYP2C19*1/*1.
En otro estudio, el genotipo metabolizador lento CYP2C19*2/*2 se asoció con niveles más altos de clozapina sérica. Sin embargo, en otros estudios con mayor número de pacientes, ni *2 ni *17 se asociaron con alteraciones en la clozapina sérica. Actualmente la guía publicada por el Grupo de Trabajo de Farmacogenética Holandés (Dutch Pharmacogenetics Working Group; DPWG) no recomienda la determinación de polimorfismos para el ajuste de dosis de clozapina en la práctica clínica habitual debido a la limitada evidencia disponible.
Los polimorfismos principales que afectan a aripiprazol se encuentran en los genes que codifican para las dianas farmacológicas de aripiprazol, es decir, los receptores dopaminérgicos (DRD2 y DRD3) y serotoninérgicos (HTR2A y HTR2C) y aquellos que se encuentran en los genes que codifican las principales enzimas metabolizadoras (CYP2D6, CYP3A4, CYP3A5), ya que se metaboliza principalmente por el hígado, y en la proteína transportadora (ABCB1).
El fenotipo de la enzima CYP2D6 ha demostrado tener un papel clave en la farmacocinética de aripiprazol y de dehidro-aripiprazol, metabolito activo de aripiprazol. La ficha técnica del medicamento aprobada por la FDA proporciona ajustes de dosis para pacientes que son PM del CYP2D6. Los PM del CYP2D6 que toman aripiprazol de liberación rápida deben recibir la mitad de la dosis habitual, y los PM del CYP2D6 que toman aripiprazol de liberación prolongada deben reducir su dosis a 300 mg de la dosis recomendada de 400 mg.
Por tanto, se espera que las variantes genéticas que modifican la actividad de CYP2D6 afecten a la exposición y, como resultado, el desarrollo de efectos adversos y/o la eficacia de aripiprazol. Otros polimorfismos como el C1236T (gen ABCB1) y el CYP3A5*3 también podrían influir en la farmacocinética aunque su efecto parece menor.
Risperidona se metaboliza en su principal metabolito, la 9-hidroxirisperidona. El CYP2D6 juega un papel predominante en la formación de (+)-9-hidroxirisperidona, mientras que CYP3A4 parece estar principalmente involucrado en la formación de (-)-9-hidroxirisperidona. La risperidona y la 9-hidroxirisperidona tienen una afinidad de moderada a fuerte por la glicoproteína P1 (ABCB1) y son inhibidores de esta proteína. Los estudios farmacocinéticos muestran un efecto del fenotipo CYP2D6 sobre la exposición de risperidona y su metabolito activo 9-hidroxirisperidona. En un estudio que incluyó 90 PM, 91 IM y 35 UM, se observó un aumento en el porcentaje de pacientes con fracaso a la risperidona para los PM y UM en comparación con NM. En una revisión sistemática llevada a cabo por Milosavljević et al, se asoció el genotipo CYP2D6 con una exposición significativa incrementada para risperidona (PM más IM vs NM; RoM (ratio of means), 1,36; IC95%, 1,28- 1,44; 23 estudios; 1492 pacientes).
Las guías recomiendan el ajuste de dosis de risperidona en pacientes PM del CYP2D6, disminuyendo un 67% la dosis normal y hasta un 50% si presentan efectos secundarios del sistema nervioso central. En aquellos pacientes UM del CYP2D6 se recomienda sustituir por una alternativa o titular la dosis según la dosis máxima del metabolito activo. Otras variantes genéticas que pueden afectar a la respuesta de risperidona, a nivel de transportadores y dianas farmacológicas, serían las relacionadas con el gen HTR1A, HTR2A, HTR2C, HTR6, ABCB1 entre otros genes estudiados; sin embargo, el nivel de evidencia para su aplicación en la práctica clínica sigue siendo bajo y no está recomendado por las guías.
En cuanto a paliperidona, aunque los estudios in vitro sugieren un papel de CYP2D6 y CYP3A4 en su metabolismo, se ha observado en estudios en vida real que estas isoenzimas no desempeñan un papel importante en el metabolismo de paliperidona. Los análisis de farmacocinética poblacional no han demostrado diferencias significativas en el aclaramiento aparente de paliperidona después de la administración de paliperidona oral entre los UM y los PM de los sustratos de CYP2D6, por lo que actualmente no se recomienda la determinación en la práctica clínica habitual.
Olanzapina se metaboliza principalmente por UGT y CYP1A2 y, en mucha menor medida, por CYP2D6 y CYP3A4. En general, la mayoría de los estudios no han demostrado diferencias farmacocinéticas entre los fenotipos CYP2D6 y CYP1A2 para olanzapina, por lo que la DPWG concluye que no hay interacción gen-fármaco.
3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
Aripiprazol
- Alcohol y depresores SNC: sedación.
- Fármacos α-adrenérgicos: disminuye efecto hipotensor.
- Famotidina: disminuye absorción.
- Inhibidores CYPD6 (quinina, fluoxetina, paroxetina, escitalopram): aumentan concentraciones del fármaco.
- Inhibidores CYP3A4 (ketoconazol , diltiazem): aumentan concentraciones del fármaco.
Clozapina
- Depresores SNC: aumento efectos centrales.
- Fármacos α-adrenérgicos: disminuye efecto hipotensor.
- Inhibidores CYP1A2 (cafeína, fluvoxamina, paroxetina): aumentan concentraciones del fármaco.
- Inhibidores CYPD6 (fluoxetina, paroxetina, setralina): aumentan concentraciones del fármaco.
- Inhibidores CYP3A4 (antimicóticos azolicos, cimetidna, eritromicina, inhibidores proteasa): aumentan concentraciones del fármaco.
- Inductores CYP3A4 (carbamacepina, rifampicina, fenitoina): reducen concentraciones del fármaco.
- Inductores CYP1A2 (omeprazol): reducen concentraciones del fármaco.
- Anticonceptivos hormonales (inhiben el 1A2, 3A4, 2C19): ajustar dosis de clozapina al inicio o suspensión de tratamiento.
Olanzapina
- Alcohol y depresores SNC: sedación.
- Inhibidores CYPD6 (quinina, fluoxetina, paroxetina, escitalopram): aumentan concentraciones del fármaco.
- Inhibidores CYP1A2 (cafeína, fluvoxamina, paroxetina): aumentan concentraciones del fármaco.
- Inductores CYP1A2 (tabaco, carbamazepina): reducen concentraciones del fármaco.
Paliperidona
- Inductores CYP3A4 (carbamazepina, rifampicina, fenitoína): reducen concentraciones del fármaco.
- Antiarrítmicos (quinidina, amiodarona, mefloquina): prolongación intervalo QT.
- Levodopa: antagoniza el efecto dopaminérgico de levodopa.
- Inhibidores CYPD6 (fluoxetina, paroxetina, quinina, setralina): aumentan concentraciones del fármaco.
Risperidona
- Inductores CYP3A4 (carbamazepina, rifampicina, fenitoína): reducen concentraciones del fármaco.
- Antiarrítmicos (quinidina, amiodarona, mefloquina): prolongación intervalo QT.
- Levodopa: antagoniza efecto dopaminérgico de levodopa.
- Inhibidores CYPD6 (fluoxetina, paroxetina, quinina, setralina): aumentan concentraciones del fármaco.
4. Monitorización farmacocinética
El papel de la farmacocinética clínica es fundamental para asegurar el uso adecuado de los fármacos antipsicóticos. El manejo de los efectos adversos que presentan, la falta adherencia, así como la respuesta sub-óptima a dosis terapéuticas, o las interacciones farmacocinéticas son indicaciones típicas de la monitorización farmacocinética (TDM). Sin embargo, los beneficios potenciales de la monitorización farmacocinética para optimizar la farmacoterapia solo se pueden obtener si el método se integra adecuadamente en el proceso de tratamiento clínico. Seguir las nuevas pautas siguiendo criterios farmacocinéticos tiene el potencial de mejorar la neuropsicofarmacoterapia, acelerar la recuperación de muchos pacientes y reducir los costes de atención médica.
Las diferencias interindividuales e intraindividuales en las concentraciones sanguíneas de los fármacos antipsicóticos son causadas por diferentes actividades de las enzimas metabolizadoras de fármacos. La actividad enzimática puede disminuir con la edad y puede verse modificada por enfermedades renales y hepáticas.
Utilidad de TDM en escenario de agudos y no agudos con el fin de establecer una concentración optima individual en las siguiente situaciones:
- Necesidad de seguimiento y monitorización de la adherencia
- Falta de respuesta clínica a dosis terapéuticas
- Presencia de efectos adversos a dosis terapéuticas (Farmacovigilancia)
- Sospecha de interacciones farmacocinéticas
- En situaciones de elevada comorbilidad (insuficiencia cardiaca, hepática y/o renal)
Tabla 4. Intervalos terapéuticos de los antipsicóticos
Grupo de fármaco | Fármaco | Parámetro PK/PD eficacia |
---|---|---|
Aripiprazol | Cmin = 150 – 500 ng/mL | |
Clozapina | Cmin = 350 – 600 ng/mL | |
Olanzapina | Cmin = 20 – 80 ng/mL | |
Paliperidona | Cmin = 20 – 60 ng/mL | |
Risperidona | Cmin = 20 – 60 ng/mL |
La concentración óptima individual se mide cuando el paciente ha alcanzado la respuesta clínica deseada y es de utilidad ante: reacciones adversas, agravamiento de síntomas, recaídas, no adherencia al tratamiento o interacciones farmacocinéticas.
En relación a la formulación depot de aripiprazol, olanzapina, risperidona y paliperidona, se utiliza por falta de adherencia al tratamiento oral y por tanto riesgo de recaídas. La concentración sanguínea de estos fármacos depende de la liberación del depósito y la eliminación. Los niveles que se alcanzan son mas estables y se asocian con una tolerancia y eficacia superiores.
La relación entre la concentración mínima del fármaco y la dosis (Cmin/D, generalmente abreviada como C/D) es otro parámetro para analizar las normalidades farmacocinéticas. La C/D se puede calcular fácilmente a partir de los datos TDM dividiendo la concentración mínima del fármaco en estado estacionario por la dosis que el paciente está tomando. Las relaciones C/D están inversamente relacionadas con el aclaramiento total. Una relación C/D alta indica una eliminación del fármaco lenta y una relación C/D baja rápida.
La variabilidad intraindividual de este parámetro en pacientes estables se encuentra entre el 15 y el 20%. Entre los factores que influyen en este parámetro se encuentran: las interacciones farmacocinéticas, la técnica analítica, la ingesta de alimentos/ayuno y la adherencia.
Métodos analíticos empleados:
- Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a la espectrometría de masas (LC-MS)
- Cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrómetros de masa en tándem (LC-MS/MS)
- Técnicas de inmunoanálisis que se basan en la competición entre el fármaco y los conjugados del fármaco para ligarse a anticuerpos específicos del fármaco ligados covalentemente a nanopartículas. El nivel de agregación de las partículas puede medirse espectrofotométricamente en analizadores de química clínica.
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