Contenido

• Monitorización de antineoplásicos
• Metotrexato
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual
• 3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
• 3.2. Diferenciación por sexo biológico
• 3.3. Principales marcadores farmacogenéticos
• 3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM)
• 4.1. Individualización de la dosis de MTX
• 4.2. Individualización de la dosis de LV
• 4.3. Métodos analíticos
• 4.4. Intoxicación severa por MTX: medidas correctoras
• 5. Bibliografía
• 5-Fluorouracilo
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad en la farmacocinética de 5-FU
• 3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
• 3.2. Diferenciación por sexo biológico
• 3.3. Principales marcadores farmacogenéticos asociados al metabolismo de 5-FU
• 3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM)
• 4.1. Intervalo terapéutico y algoritmos de dosificación de 5-FU
• 4.2. Métodos analíticos
• 4.3. Pacientes candidatos a TDM
• 5. Bibliografía
• Busulfán
• 1. Indicaciones terapéuticas y posología
• 2. Características farmacocinéticas
• 3. Fuentes de variabilidad interindividual
• 3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales
• 3.2. Diferenciación por sexo biológico
• 3.3. Principales marcadores farmacogenéticos
• 3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes
• 4. Monitorización farmacocinética (TDM)
• 4.1. Individualización posológica
• 4.2. Tiempo de muestreo
• 4.3. Métodos analíticos
• 5. Bibliografía

Autores: María Dolores Aumente Rubio, Begoña Porta Oltra y Remedios Marqués Miñana

Monitorización de antineoplásicos

Metotrexato

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Metotrexato (MTX) es un  antagonista del ácido fólico que se usa a dosis altas (>500mg/m$^{2}$) para el tratamiento de la Leucemia Aguda Linfoblástica (LAL), el Linfoma no Hodgkin (LNH), el Linfoma Primario del SNC (LPSNC) y el osteosarcoma. A dosis bajas también se utiliza en algunas enfermedades no oncológicas, como la artritis y la psoriasis, pero no requiere monitorización farmacocinética (TDM).

Mecanismo de acción: actúa inhibiendo competitivamente y de forma irreversible la enzima dihidrofólicoreductasa (DHFR), responsable de convertir el dihifrofolato (FH$_{2}$) en tetrahidrofolato (FH$_{4}$), un dador de carbono imprescindible para la síntesis de ADN. Cuando el MTX entra en la célula, se le adicionan moléculas de poliglutamatos (PGs) que prolongan su longitud y le vuelven más hidrófilo, dificultando ser sustrato de otros sistemas de transporte, por lo que se acumula en la célula y aumenta su citotoxicidad.

Para reducir la toxicidad de MTX sobre las células sanas, se usa como rescate el leucovorin (LV) o folinato cálcico, que actúa reponiendo la cantidad de FH4 y de este modo compensa la acción del MTX. Como  el LV compite con el MTX por el  mismo transportador para entrar en la célula y por la enzima folil-poliglutamatosintetasa (FPGS), un exceso de LV puede anular el efecto terapéutico del MTX. Considerando este hecho, para obtener efectos diferentes sobre las células tumorales y las normales, es fundamental programar un plan óptimo de administración de MTX y LV (1).

Dosificación: para establecer un régimen de dosificación adecuado, hay que tener en cuenta los 3 factores que influyen en la eficacia del MTX:

• La dosis de MTX.
• El tiempo de infusión.
• El rescate con LV.

La dosis de MTX varía según el tipo de tumor, porque no todas las células cancerígenas tienen la misma capacidad para formar MTX-PGs. Un tiempo de infusión más largo produce mayor acúmulo de MTX-PGs, lo que incrementa su eficacia y también su toxicidad (2). Por último, un rescate excesivo con LV puede comprometer la eficacia de MTX, por lo que se debe usar el rescate mínimo que evite la toxicidad (se debe iniciar lo más tarde posible, finalizarlo cuando ya no sea necesario y usar la menor dosis) (1). En la Tabla 1 se indican los regímenes de dosificación del MTX más habituales en los protocolos españoles.

Tabla 1.Régimen de dosificación de MTX y LV en los protocolos españoles

*Antes de suspender el LV comprobar que el intervalo posterior a la última dosis de LV comprende una [MTX]= 0,05µM

2. Características farmacocinéticas

Absorción. Es rápida (Tmax=1,5-2,5 horas) pero dependiente de la dosis. A dosis <10 mg/m², la biodisponibilidad (F) es del 70-90%, pero cuando la dosis se incrementa >100 mg/m², la F disminuye a < 30% y el MTX se debe administrar por vía intravenosa.

Distribución. Su volumen aparente de distribución (Vd) oscila entre 0,4-0,8 L/kg en estado de equilibrio. En sangre se une un 50% a proteínas, principalmente a albúmina. Alcanza concentraciones elevadas en vesícula biliar, riñón e hígado, pero <10% de la concentración sérica se distribuye a líquido cefalorraquídeo (LCR). Sin embargo, es capaz de alcanzar concentraciones terapéuticas en el tejido tumoral y el tejido neural circundante al linfoma cuando se usan dosis elevadas (>3 g/m²), siendo de elección en el linfoma cerebral. Lo más importante es su distribución dentro de la célula, donde tiene lugar su acción, que requiere de un trasportador específico de folatos (RFC). Dentro de la célula, el MTX queda retenido en forma de MTX-PGs, de modo que para salir y eliminarse tiene que volver a quedarse libre.

Metabolismo. Sólo un 10% de la dosis se elimina por metabolismo hepático. La enzima aldehído oxidasa lo convierte en 7-OH-MTX (7-hidroxi-MTX), su principal metabolito, que se considera inactivo. Por secreción biliar activa se elimina un 8-20% de la dosis, que entra en la recirculación enterohepática, y entre el 5-10% de la dosis IV se absorbe por el tracto gastrointestinal. La flora intestinal metaboliza un 5% de este MTX, convirtiéndolo en ácido 4 deoxi-4-amino-N10-metilpteroico (DAMPA), que se elimina con las heces.

Eliminación. La principal vía de eliminación de MTX es su excreción por el riñón de forma inalterada (70-90% de la dosis). Por filtración glomerular se elimina un 50-80%, pero también hay secreción tubular saturable a concentraciones >2 µM y reabsorción tubular, saturable a concentraciones aún menores. Por esto, el aclaramiento (CL) renal de MTX puede ser muy rápido a concentraciones altas. La desaparición de MTX del plasma después de una infusión IV es esencialmente bi-exponencial, con una semivida asociada a la fase rápida de disposición (t$_{1/2α}$) de entre 1,5 a 3,5 horas, mientras que en la fase terminal la semivida (t$_{1/2β}$) es de 8-15 horas en pacientes con función renal normal.

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Los principales factores que influyen en la farmacocinética del MTX son:

• La función renal, porque la excreción renal es su principal vía de eliminación.
• La hidratación. Se debe hiperhidratar con 3 L/m$^2$/día desde 4-24 horas antes de iniciar el MTX a dosis altas (HDMTX) hasta finalizar el rescate, teniendo en cuenta que una menor hidratación se asocia con concentraciones de MTX más elevadas en plasma.
• La alcalinización de la orina. Se debe mantener el pH urinario≥7 para evitar la precipitación del MTX y de sus metabolitos en los túbulos renales, lo que podría causar un fallo renal agudo y como consecuencia un retraso en su eliminación.
• Los vómitos y diarreas pueden reducir la volemia y reducir la eliminación del MTX.
• La hipoalbuminemia (≤3,4 g/dL) puede reducir su CL (3).
• Los 3º espacios fisiológicos (edemas, ascitis, derrame pleural…) pueden actuar como reservorios y almacenar MTX del plasma, causando un descenso más lento de la concentración de MTX del plasma o incluso una elevación transitoria.

3.2. Diferenciación por sexo biológico

Los niños presentan un CL sistémico mayor y también un Vd mayor que las niñas, lo que conlleva una menor exposición al fármaco (la mayor grasa corporal en el sexo femenino podría explicar su menor Vd). Además, los niños acumulan menos MTX-PGs que las niñas, lo que podría ser una de las causas de su peor pronóstico en la  LAL (4).

3.3. Principales marcadores farmacogenéticos

Los polimorfismos genéticos en genes que codifican enzimas que intervienen en el mecanismo de acción del MTX se han relacionado con la eficacia y la toxicidad al MTX aunque con valor incierto. Es difícil evaluar si un polimorfismo específico ejerce su acción sobre la disposición de MTX (su farmacocinética) o sobre el metabolismo natural de los folatos (su farmacodinamia). El SLC19A1 80G>A, polimorfismo del transportador de folatos reducidos, se ha relacionado con mayor toxicidad por MTX (gastrointestinal y hepática) al reducir la entrada de MTX en la célula, lo que podría resultar en  concentraciones plasmáticas más elevadas. Sin embargo, los polimorfismos de la enzima metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR), el MTHFR 677C>T y MTHFR 1298A>C, afectan al ciclo folato-homocisteína (a su farmacodinamia), pero no influyen en la farmacocinética del MTX y se han relacionado con mayor toxicidad por acúmulo de homocisteína aunque, por otro lado, con una mayor progresión de la enfermedad por acúmulo de 5-metilen-FH4. Por esto, los polimorfismos de la MTHFR no son buenos predictores de toxicidad o de retraso en la eliminación del MTX y su papel en la orientación de la quimioterapia es muy limitada (5).

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

La mayoría de los fármacos que interaccionan con el MTX lo hacen por reducción de su  CL al competir con su secreción tubular renal (Tabla 2). La profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol durante la infusión de HDMTX es controvertida y, aunque algunos protocolos sugieren que se debe suspender hasta que se documente un CL adecuado del MTX, no hay datos sólidos que apoyen este enfoque (1).

Tabla 2. Fármacos que modifican el CL de MTX

ABCB1=casete de unión a ATP-B1; BCRP=proteína de resistencia al cáncer de mama, también conocida como ABCG2 (casete de unión a ATP) G2

4. Monitorización farmacocinética (TDM)

La monitorización de MTX tiene dos objetivos principales:

• Individualizar la dosis de MTX para mejorar la eficacia y seguridad del tratamiento.
• Individualizar la dosis de LV para reducir la toxicidad del tratamiento sin comprometer su eficacia.

4.1. Individualización de la dosis de MTX

Debido a su elevada variabilidad, la utilización de dosis fijas de MTX por protocolo produce enormes diferencias en la exposición al fármaco. La individualización de la dosis para alcanzar un parámetro PK/PD óptimo (Tabla 3) parece tener un impacto significativo sobre la supervivencia (6–8).

Tabla 3. Margen terapéutico de MTX

Cpss= concentración media en estado de equilibrio estacionario; AUC=área bajo la curva; Cmax=concentración máxima

4.2. Individualización de la dosis de LV

El objetivo es que todos los pacientes reciban la dosis adecuada de LV que evite la toxicidad severa, pero es importante no sobre rescatar. Se deben identificar precozmente (las primeras 24-36 horas) los pacientes con un retraso en la eliminación de MTX y que requieren un incremento del rescate (Tabla 4) (1).

Tabla 4. Concentraciones de MTX que alertan de un retraso en su eliminación

*[MTX] que obliga a un incremento del rescate

En la monitorización terapéutica de MTX (TDM), la extracción de muestras durante la infusión de MTX y en fase de eliminación, junto a la aplicación de la metodología bayesiana permite (9):

• Estimar la concentración de MTX al finalizar la infusión, para corregir la dosis de MTX, lo que puede mejorar la eficacia y seguridad del tratamiento.
• Estimar la concentración a las 42 horas (o a las 24 horas si la infusión es de 4 horas), para corregir el rescate a tiempo. Si el rescate adecuado se retrasa más de 42-48 horas, el efecto citotóxico del MTX puede ser irreversible.
• Estimar el momento en que se debe suspender el rescate para evitar dosis de LV innecesarias o finalizar cuando aún hay concentraciones citotóxicas de MTX en sangre. Es importante comprobar que el intervalo posterior a la última dosis de LV comprende el valor de 0,05 µM (límite citotóxico).

En las Figuras 1y 2 se muestran los algoritmos de decisión del manejo del rescate con LV en función de la concentración de MTX, para lo que se requiere disponer de un modelo farmacocinético poblacional validado (10).

Figura 1. Algoritmo TDM MTX en 4 horas

Figura 2. Algoritmo TDM MTX en 24 horas

4.3. Métodos analíticos

Para la determinación de la concentración de MTX en plasma la mayoría de los inmunoensayos incorporan un protocolo de dilución de las muestras, manual o automático, porque es necesario cuantificar con precisión un amplio rango de concentración, desde 0,05 µM hasta 1500 µM. Todos tienen interferencia analítica con la glucarpidasa y con el DAMPA, metabolito que se genera tras la hidrólisis del MTX por la glucarpidasa, por lo que el HPLC es el método de elección cuando el paciente recibe glucarpidasa, aunque realmente tiene poca utilidad.

Tabla 5. Métodos analíticos para la determinación de MTX

CMIA=Quimioluminiscencia; EMIT=ensayo inmunológico multiplicado por enzimas;   EIA=Enzimoinmunoensayo homogeneo

4.4. Intoxicación severa por MTX: medidas correctoras

• Aumentar la dosis de LV precozmente (antes de las 42 horas) y a la dosis adecuada, para neutralizar el efecto negativo de MTX en las células sanas.
• Forzar la diuresis. Aumentar la hidratación (hasta 4.5L/m$^2$/día) y mantener el pH urinario ≥ 7.
• Interrumpir el ciclo enterohepático con carbón activo o resincolestiramina (menos efectiva).
• Hemodiálisis intermitente o técnicas de reemplazo renal continuo (TRC). Valorar beneficio-riesgo en cada caso (técnicas invasivas).
• Glucarpidasa. Hidroliza la molécula de MTX en 2 metabolitos, DAMPA (2,4- diamino-N10-metilpteroico) y ácido glutámico, que se eliminan por el hígado. También hidroliza el LV, por lo que se debe dejar un margen de 2-4 horas entre la administración de LV y glucarpidasa, para permitir que el LV actúe a nivel intracelular, donde no entra la glucarpidasa. Un documento de consenso (11) recomienda su uso cuando la [MTX] plasmática es >30 µM a las 36 horas después del inicio de una infusión de MTX de 24 horas y >50µM después de una infusión de 4 horas, pero [MTX]<100 µM podrían rescatarse únicamente con LV, por lo que se debe valorar individualmente el beneficio/riesgo de este tratamiento, sobre todo teniendo en cuenta que la glucarpidasa también hidroliza el LV y, que durante las 48 horas siguientes a la administración de glucarpidasa no se puede conocer la [MTX] real en plasma lo que impide ajustar la dosis de LV correctamente. Se podría considerar como imprescindible si a la 36 horas desde el inicio de la infusión la [MTX]>100 µM, y se debería administrar antes de las 42-48 horas desde el inicio de la infusión de HDMTX, porque después la citotoxicidad del MTX puede ser irreversible, pero la insuficiencia renal por sí sola no justifica su uso, porque la glucarpidasa no acelera la desaparición completa del MTX del organismo, ya que únicamente elimina el MTX del plasma y hay que esperar a que el MTX retenido dentro de la célula vaya saliendo a la circulación sistémica para su excreción renal.

5. Bibliografía

1. Howard SC, McCormick J, Pui C, Buddington RK, Harvey RD. Preventing and Managing Toxicities of High‐Dose Methotrexate. Oncologist. 2016;21(12):1471–82.
2. Mikkelsen TS, Sparreboom A, Cheng C, Zhou Y, Boyett JM, Raimondi SC, et al. Shortening infusion time for high-dose methotrexate alters antileukemic effects: A randomized prospective: Clinical trial. J Clin Oncol. 2011;29(13):1771–8.
3. Reiss SN, Buie LW, Adel N, Goldman DA, Devlin SM, Douer D. Hypoalbuminemia is significantly associated with increased clearance time of high dose methotrexate in patients being treated for lymphoma or leukemia. Ann Hematol. 2016 Dec 1;95(12):2009–15.
4. Jönsson P, Skärby T, Heldrup J, Schrøder H, Höglund P. High dose methotrexate treatment in children with acute lymphoblastic leukaemia may be optimised by a weight-based dose calculation. Pediatr Blood Cancer [Internet]. 2011 Jul 15 [cited 2023 May 16];57(1):41–6. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21425443/
5. Shen Y, Wang Z, Zhou F, Jin R. The influence of MTHFR genetic polymorphisms on methotrexate therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Open Life Sci. 2021;16(1):1203–12.
6. Pauley JL, Panetta JC, Crews KR, Pei D, Cheng C, McCormick J, et al. Between-course targeting of methotrexate exposure using pharmacokinetically guided dosage adjustments. Cancer Chemother Pharmacol. 2013;72(2):369–78.
7. Joerger M, Huitema ADR, Krähenbühl S, Schellens JHM, Cerny T, Reni M, et al. Methotrexate area under the curve is an important outcome predictor in patients with primary CNS lymphoma: A pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis from the IELSG no. 20 trial. Br J Cancer [Internet]. 2010;102(4):673–7. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/sj.bjc.6605559
8. Aquerreta I, Aldaz A, Giráldez J, Sierrasesúmaga L. Methotrexate Pharmacokinetics and Survival in Osteosarcoma. Pediatr Blood Cancer [Internet]. 2004 [cited 2021 May 18];42(1):52–8. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14752795/
9. Aumente D, Buelga DS, Lukas JC, Gomez P, Torres A, García MJ. Population pharmacokinetics of high-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukaemia. Clin Pharmacokinet. 2006;45(12):1227–38.
10. Yang Y, Wang C, Chen Y, Wang X, Jiao Z, Wang Z. External evaluation and systematic review of population pharmacokinetic models for high-dose methotrexate in cancer patients. Eur J Pharm Sci [Internet]. 2023;186(February):106416. Available from: https://doi.org/10.1016/j.ejps.2023.106416
11. Ramsey LB, Balis FM, O’Brien MM, Schmiegelow K, Pauley JL, Bleyer A, et al. Consensus Guideline for Use of Glucarpidase in Patients with High‐Dose Methotrexate Induced Acute Kidney Injury and Delayed Methotrexate Clearance. Oncologist. 2018;23(1):52–61.

5-Fluorouracilo

1. Indicaciones terapéuticas y posología

5-Fluorouracilo (5-FU) está indicado en adultos para el tratamiento de las siguientes neoplasias malignas y enfermedades:

• Tratamiento de cáncer colorrectal metastásico
• Tratamiento adyuvante en cáncer de colon y recto
• Tratamiento de cáncer gástrico avanzado
• Tratamiento de cáncer de páncreas avanzado
• Tratamiento de cáncer de esófago avanzado
• Tratamiento de cáncer de mama avanzado o metastásico
• Tratamiento adyuvante en paciente con cáncer de mama invasivo primario operable
• Tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado e inoperable en pacientes no tratados previamente
• Tratamiento de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente recurrente o metastásico

5-FU se utiliza en varios regímenes de tratamiento asociado a ácido folínico (Leucovorin) y a otros agentes quimioterápicos. En la tabla 1 se detallan los principales esquemas utilizados en función de la indicación.

Tabla 1. Indicaciones terapéuticas de 5-FU y principales esquemas de dosificación

Dosis expresadas en mg/m$^{2}$ o AUC objetivo (bevacizumab, panitumumab, aflibercept y trastuzumab en mg/kg)

2. Características farmacocinéticas

En la tabla 2 se muestran las características farmacocinéticas de 5-FU, ruta de metabolización, metabolitos activos e intervalo terapéutico recomendado.

Las estimaciones de los parámetros del modelo bicompartimental de 5-FU con eliminación de primer orden desde el compartimento central, desarrollado en adultos con cáncer colo-rectal, así como los resultados de la validación del modelo mediante la metodología de bootstrap, se representan en la tabla 3. Se recomienda la lectura de revisión de la farmacocinética poblacional de FOLFIRINOX en cáncer colo-rectal, gástrico y otros tumores sólidos (1).

Tabla 2. Características farmacocinéticas de 5-FU

$^{a}$ Intervalo terapéutico propuesto en pacientes diagnosticados de carcinoma colorrectal (CCR) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN)

Tabla 3. Parámetros farmacocinéticos poblacionales de 5-FU en pacientes adultos con cáncer colo-rectal

$^{a}$ MVOF:-943,660; coeficiente de correlación Cl vs Vc y Q vs Vp establecido en 1 $^{b}$ Valores medios de las estimaciones de los parámetros en 966 réplicas de bootstrap con minimización exitosa $^{c}$ Percentil 2,5 y 97,5 por cien $^{d}$ Valores obtenidos en 963 réplicas de bootstrap; se excluyeron 3 resultados por encima de 300 por cien.

3. Fuentes de variabilidad en la farmacocinética de 5-FU

5-FU es un antineoplásico que presenta una elevada variabilidad interindividual, con coeficientes de variación de hasta 40% en el aclaramiento (Cl), que no se reduce con la dosificación por superficie corporal ya que este parámetro no considera factores tales como edad, estadio, interacciones, genotipo, función orgánica, etc. 5-FU presenta también una moderada variabilidad intraindividual con coeficientes de variación entre 20 y 30 % en el Cl o AUC.

3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

En la tabla 4 se muestran las poblaciones especiales de pacientes y situaciones fisiopatológicas que son fuente de variabilidad a nivel farmacocinético.

Tabla 4. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

Otra fuente de variabilidad en la administración de 5-FU en perfusión continua la constituye el uso de bombas elastoméricas, las cuales son sensibles a la presión, temperatura, estación y actividad del paciente, lo que puede causar variabilidad en la velocidad de infusión y, como consecuencia, en la concentración plasmática alcanzada en estado estacionario y el AUC estimado. Se recomiendan bombas eléctricas cuando el paciente es subsidiario de TDM.

3.2. Diferenciación por sexo biológico

Una de las potenciales covariables que explican la variabilidad interindividual es el sexo. Diversos estudios han demostrado una mayor toxicidad a 5-FU en mujeres que en hombres con cáncer colo-rectal. El mecanismo subyacente no está claro aunque se postula un papel de la actividad de la DPD que se ha demostrado disminuye un 15% en mujeres (10).

En el estudio realizado por Mueller et al los hombres tuvieron una eliminación de 5-FU un 26% superior a las mujeres y la eliminación aparente de DHFU un 18% superior. De este modo las mujeres tuvieron un mayor AUC de 5-FU (22 vs. 18 mg·h/L; p = 0,04). Aunque estas diferencias en el aclaramiento del fármaco puede ser consecuencia de diferencias en la actividad de la DPD, es este estudio no se identificaron variantes polimórficas del gen DPYD de riesgo y las variantes detectadas (c.496A>G, c.1601G>A, c.1627A>G) no se asociaron significativamente con la eliminación de 5-FU (11).

En un estudio previo realizado por Milano et al el Cl de 5-FU (L/h/m$^2$) mostró una amplia dispersión tanto para hombres (mediana, 179; rango, 29 a 739) como para mujeres (mediana, 155; rango, 56 a 466). El Cl fue significativamente más bajo para las mujeres en comparación con los hombres (P = 0,0005) (4).

Por otro lado, se han investigado para otros genes el efecto específico del sexo sobre sus polimorfismos y las diferencias en la respuesta al tratamiento con fluoropirimidinas, en términos de toxicidad, especialmente para timidilato sintetasa (TS) y metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) (10).

Al igual que el gen DPYD el gen TYMS, que codifica para la TS, es altamente polimófico. Se han detectado repeticiones en tándem de número variable en la región promotora de este gen (TSER), que en la mayoría de los casos consiste en 2 o 3 repeticiones. Se ha postulado que los pacientes 2R/2R, que presentan una menor concentración de TS, podrían tener un mayor riesgo de toxicidad por fluoropirimidinas. Aunque todavía se debate el papel del polimorfismo a nivel del gen TYMS en la predicción de efectos adversos graves, en un estudio se ha asociado el polimorfismo TYMS-TSER 3R/2R a una mayor incidencia de toxicidad por fluoropirimidinas en mujeres en comparación con los hombres.

El metabolismo de las fluoropirimidinas implica una cascada de diferentes enzimas, incluida la enzima MTHFR. El polimorfismo MTHFR c.665C>T, conduce a una disminución actividad de MTHFR, y se plantea como un marcador farmacogenómico potencial para la respuesta a este tipo de fármacos. Se ha evidenciado que en mujeres los genotipos MTHFR c.665 CT y TT se han asociado a una reducción significativa de la dosis y del porcentaje de reducción de dosis de fluoropirimidinas por toxicidad. Tales diferencias no se observaron en los hombres.

3.3. Principales marcadores farmacogenéticos asociados al metabolismo de 5-FU

La monitorización de la exposición a 5-FU para la individualización de dosis de fluoropirimidinas (5-FU y capecitabina) resulta complementaria a la información proporcionada por el análisis genético. Se han identificado polimorfismos alrededor de 160 polimorfismos en el gen DPYD, que sintetiza la DPD implicada en su metabolismo e inactivación, que dan lugar a una deficiencia completa (0,1% de la población) o parcial (3-8% de la población) de esta enzima.

Diferentes grupos de expertos (ESMO, CPIC y DPWG) (12, 13, 14), recomiendan la determinación previa al tratamiento con fluoropirimidinas de 4 variantes del gen DPYD que han demostrado una especial repercusión a nivel funcional y clínico: c.1905+1G>A (DPYD*2A; deficiencia total; frecuencia en población europea: 1-1,2%) c.2846A>T (DPYD D949V; deficiencia parcial; 0,8-1,4%), c.1679T>G (DPYD*13; deficiencia total; 0,1%) y c.1129-5923C>G (HapB3; deficiencia parcial; 4,1-4,8%). Los resultados de un metanálisis han mostrado que los portadores de alguna de estas 4 variantes patogénicas presentaron una mortalidad del 2,3% (IC 95%: 1,3%–3,9%) y un riesgo 25,1 veces mayor de muerte relacionada con el tratamiento (IC 95%: 12,1–53,9; p < 0,001). Tras excluir del análisis a los portadores de polimorfismos HapB3 (variante más frecuente pero menos deletérea), la mortalidad relacionada con el tratamiento fue del 3,7% (IC 95%: 2,1%-6,4%).

En base a la presencia de estos polimorfismos se realizan recomendaciones para la individualización de dosis antes del inicio del tratamiento y de este modo reducir el riesgo potencial de mielosupresión, toxicidad gastrointestinal (diarrea y/o mucositis) y neurotoxicidad principalmente. Los pacientes heterozigóticos para alguna de estas 4 variantes alélicas (8% de la población) presentaron mayor toxicidad de grado ≥ 3 respecto a los pacientes nativos (39% frente a 23%; p=0,0013), y la individualización de dosis guiada por el genotipo DPYD redujo el riesgo relativo de presentar esta toxicidad (15).

No obstante, se estima que solo alrededor del 50% de casos con actividad deficiente de la enzima DPD pueden ser identificados por estas 4 variantes. Por tanto, el genotipado, o identificación de polimorfismos de la DPD, presenta una alta especificidad para identificar pacientes con un riesgo aumentado de toxicidad; sin embargo, tiene una sensibilidad relativamente baja cuando no se identifica una mutación en las variantes polimórficas estudiadas.

En cualquier caso, la proporción de pacientes que experimentan cualquier grado de toxicidad es mayor que la de pacientes con variantes polimórficas en tratamiento con fluoropirimidinas, lo que indica que un resultado negativo no puede excluir de la posibilidad de experimentar una reacción adversa. Por otro lado, si no se usa junto con TDM, el genotipado de DPYD tampoco identificará un número significativo de pacientes con exposición subterapéutica a 5-FU. En estas situaciones, TDM se considera la mejor herramienta actualmente disponible para guiar apropiadamente la dosificación de 5-FU optimizando el ratio riesgo-beneficio de este fármaco.

Recientemente la AEMPS ha emitido una nota de seguridad que recomienda realizar pruebas de genotipo y/o fenotipo de deficiencia de DPD en pacientes candidatos a tratamiento con fluoropirimidinas, la monitorización farmacocinética de 5-FU en los pacientes con deficiencia parcial, y contraindica su uso en pacientes con deficiencia completa (16). En la tabla 5 se resumen las recomendaciones de ajuste de dosis de fluoropirimidinas en función del fenotipo metabolizador (13,14,17).

Tabla 5. Recomendación de ajuste de dosis inicial de fluoropirimidinas en función del fenotipo metabolizador según las revisiones CPIC 2018, DPWG 2020 y SEOM 2022

$^{1}$ Recomendación inicial: Tras 2 ciclos de tratamiento se recomienda aumentar la dosis en los ciclos siguientes si no hay toxicidad, o ésta es clínicamente tolerable, o con concentraciones plasmática subterapéuticas. De igual modo, la dosis debe ser reducida en aquellos pacientes que no toleran la dosis inicial.

$^{2}$ CPIC recomienda una reducción del 50%; DPWG recomienda ajuste de dosis en base al fenotipado de la actividad DPD en células mononucleares de sangre periférica.

$^{3}$ En los individuos heterocigotos portadores de un alelo con deficiencia parcial de DPD (c.2846A>T y c.1129-5923 C>G/Hap B3 (o c.1236G>A) CPIC recomienda en la actualización del 2018 una reducción del 50%.

$^{4}$ Si no existe una alternativa terapéutica CPIC recomienda una reducción de al menos 75% de la dosis junto a una monitorización temprana de las concentraciones plasmáticas.

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

Anticoagulantes. La interacción más frecuentemente documentada para capecitabina es con el anticoagulante warfarina. La administración conjunta de capecitabina o 5-FU y warfarina potencia la acción de este último fármaco al inhibir la enzima CYP2C9 resultando en una interacción clínicamente significativa, que en el caso de capecitabina resulta de difícil manejo como consecuencia de su administración cíclica.

Antivirales. Así mismo, se han descrito varias muertes tras la combinación de 5-FU y el antiviral sorivudina. Este es transformado por la flora intestinal en 2’bromovinil-uracil el cuál se une a la DPD incapacitándola para poder detoxificar 5-FU y por tanto conduciendo a una mayor toxicidad (18). Del mismo modo, el tratamiento previo prolongado con cimetidina puede reducir la eliminación del 5-FU con el consiguiente incremento en la toxicidad.

También se encuentra contraindicada la administración conjunta del antiviral brivudina y 5-FU, incluyendo también sus preparaciones tópicas o sus profármacos (por ejemplo: capecitabina, floxuridina, tegafur) o combinación de fármacos que contengan estos principios activos y otras 5-fluoropirimidinas (por ejemplo: flucitosina) (19). Como tratamiento de elección de infecciones por herpes zoster en pacientes con capecitabina se recomienda aciclovir o famciclovir. En un paciente en tratamiento con brivudina se debe esperar al menos 4 semanas tras finalizar el tratamiento antes de iniciar la administración de capecitabina. Como precaución adicional, se recomienda la determinación de la actividad de la enzima DPD antes de iniciar el tratamiento con cualquier fluoropirimidina, especialmente en pacientes que han sido recientemente tratados con sorivudina o brivudina.

Antiepilépticos. 5-FU puede ocasionar elevadas concentraciones de fenitoína, probablemente por inhibición del CYP2C9. Esta interacción también se ha observado con Tegafur y UFT (20). La probabilidad de interacciones a este nivel disminuye cuando se seleccionan otros fármacos alternativos entre ellos gabapentina, lamotrigina levetiracetam y zonisamida.

Alopurinol. Se debe evitar el uso concomitante de alopurinol, 5-FU o sus profármacos. Alopurinol puede suprimir la fosforilación de 5-FU con la consiguiente reducción de la concentración de sus metabolitos activos y su actividad antitumoral.

4. Monitorización farmacocinética (TDM)

4.1. Intervalo terapéutico y algoritmos de dosificación de 5-FU

En general, la falta de recursos ha limitado la realización de estudios de monitorización farmacocinética de antineoplásicos en oncología. No obstante, en el caso particular de 5-FU, por su elevada variabilidad interindividual e intraindividual, si se han llevado a cabo estudios que evidencian la utilidad de la individualización basada en su monitorización terapéutica (TDM) tanto en cáncer colo-rectal como de cabeza y cuello, en términos de aumento de la tasa de respuesta y reducción de la toxicidad (21, 22). Por otro lado, la heterogeneidad en los polimorfismos identificados en el metabolismo de 5-FU, especialmente los relacionados con la dihidropiridina deshidrogenasa (DPD), y su inherente variabilidad intra e interpaciente en pacientes que reciben 5-FU en perfusión intravenosa continua, también justifican la monitorización farmacocinética de 5-FU.

Los algoritmos, basados en el establecimiento previo de una relación entre la concentración plasmática obtenida en un determinado momento, o el AUC, y la respuesta clínica han sido utilizados en la individualización posológica de 5-FU. De este modo, tras determinar el AUC a las 48 horas de iniciada la perfusión IV se calcula la dosis adecuada para el paciente con el objeto de garantizar una mayor efectividad y seguridad como tratamiento adyuvante, neoadyuvante y en enfermedad avanzada de los pacientes diagnosticados de carcinoma colorrectal (CCR) y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (SCCHN) (21). El AUC ha mostrado buena correlación con la toxicidad grado 3-4, la respuesta tumoral y la supervivencia y diversos estudios sugieren mejores resultados en pacientes cuando se alcanza un valor comprendido entre 20-24 mg·h/L (23) (ampliado a 20-30 mg·h/L en perfusiones continuas de 46 horas) (24). En la tabla 6 se representan los principales algoritmos de ajuste de dosis de 5-FU a partir del AUC estimado calculado en el ciclo previo multiplicando Cp media x tiempo de perfusión. Utilizando los criterios de dosificación convencional para el 5-FU, basados en la superficie corporal, el 20-30% de los pacientes alcanzarían el objetivo terapéutico para el AUC y aproximadamente un 60% de los pacientes tendrían una exposición inferior (21). El algoritmo de Kaldate et al ha sido prospectivamente validado en una cohorte de pacientes con CCR tratados en la práctica asistencial, y se propone como algoritmo de elección por la International Association of Therapeutic Drug Monitoring and Clinical Toxicology (IATDMCT) (21).

Por otro lado, la monitorización farmacocinética de 5-FU en la práctica clínica asistencial se ha incrementado debido a la incorporación de la técnica automatizada de inmunoensayo para la determinación de 5-FU en plasma y ha contribuido a reducir la variabilidad en su exposición y en las tasas de toxicidad (diarrea y síndrome mano-pie), aunque los resultados en términos de eficacia son más limitados, con un aumento en la tasa de respuesta (33,7% frente a 18,3%) (23), pero con escasos resultados de mejoría de la supervivencia procedentes de ensayo clínicos aleatorizados (25). Una limitación para su determinación analítica es su inestabilidad en sangre completa, aproximadamente se degrada un 60% en 6 horas a temperatura ambiente por acción de la DPD presente, por lo que se debe conservar en nevera y centrifugar la sangre lo más pronto posible. También pueden emplearse inhibidores de DPD (gimeracilo: añadir a la sangre completa y no refrigerar).

Tabla 6. Algoritmos de dosificación de 5-FU a partir de la estimación del AUC

Algoritmo de Gamelin et  al (AUC objetivo: 20-24 mg·h/L)$^{a}$

Algoritmo de Kaldate et al (AUC objetivo: 20-30 mg·h/L)$^{b}$

$^{a}$Esquema inicial: Perfusión 5FU 1500 mg/m$^{2}$ (8 horas) + Leucovorin 400 mg/m$^{2}$ semanal

$^{b}$Esquema inicial: Oxaliplatino 85 mg/m$^{2}$ + bolus 5-FU 400 mg/m$^{2}$ + perfusión 2400 mg/m$^{2}$ (44 horas) ± bevacizumab 5 mg/kg cada 2 semanas

Cp: concentración plasmática; AUC: área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo

4.2. Métodos analíticos

Las condiciones de monitorización son:

• Matriz: plasma
• 5-FU es inestable en sangre entera por lo que se debe conservar en nevera y centrifugar la sangre lo más pronto posible 🡪 También pueden emplearse inhibidores de DPD (añadir y no refrigerar).
• Pretratamiento: tras la extracción se debe inyectar 0,1 mL de estabilizador (inhibidor de DPD; gimeracilo) a la sangre completa e invertir suavemente el tubo 3 veces.
• Condiciones de conservación:
• Sangre: Conservar sangre completa a temperatura ambiente y centrifugar antes de 24 horas desde la extracción.
• Plasma: Conservar el plasma a temperatura ambiente o a 2-8º C hasta 1 semana antes del análisis o refrigerar (≤ -20°C) si se tiene que conservar para un periodo más largo.
• Tiempo para la extracción de la muestra: el tiempo para alcanzar el estado estacionario en perfusión continua presenta elevada variabilidad (especialmente en infusores elastoméricos) y no se alcanza el estado estacionario hasta alrededor de las 18-20 horas. Los protocolos para TDM recomiendan día 1 o día 2 de una infusión de 48 horas.
• Se recomienda evitar: extracción cuando el infusor ya está vacío y extracción cuando se estima que faltan menos de 30 minutos para finalizar la infusión.
• Se recomienda realizar la extracción en el mismo momento del día en las sucesivas determinaciones.
• Extraer la sangre de una vena periférica alejada.
• Técnica analítica: Método de Inmunoensayo (inmunoensayo de aglutinación de nanopartículas My5-FU$^{TM}$; Saladax Biomedical) y cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).

4.3. Pacientes candidatos a TDM

Las principales indicaciones para la monitorización farmacocinética de 5-FU son:

1. Pacientes con CCR o SCCHN que inician tratamiento con 5-FU en perfusión intravenosa continua: esquemas FOLFOX4, FOLFOX6, FOLFOX7, FOLFIRI, LV5FU, FUFOX, AIO, 1,5 g/m$^{2}$ (8 horas) semanal parar CCR y 1 g/m$^{2}$/día (días 1 a 4) o 1 g/m$^{2}$/día (días 1 a 5) para SCCHN. Monitorizar ciclo 1 y sucesivos (menor capacidad de aclaramiento a medida que aumenta el número de ciclos).
2. Grupos poblacionales y estados fisiopatológicos en los que se prevé una alteración del comportamiento farmacocinético:
• desnutrición
• obesidad
• insuficiencia renal
• insuficiencia hepática
• fenotipo de metabolizador intermedio o pobre de acuerdo con el genotipado de DPYD.

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Busulfán

1. Indicaciones terapéuticas y posología

Busulfán es un agente alquilante indicado en el tratamiento de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en pacientes adultos y pediátricos.

La función de los fármacos utilizados como acondicionamiento de trasplante de progenitores hematopoyéticos es ejercer su función antitumoral y en el caso de trasplantes alogénicos, generar inmunosupresión suficiente que permita el implante en el paciente.

El trasplante alogénico es el tratamiento estándar de consolidación de la respuesta en pacientes con neoplasias mieloides agudas, incluyendo síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda.

Se utilizan los siguientes regímenes de busulfán intravenoso, donde se pueden administrar una vez al día, dos veces al día o cuatro veces al día (Tabla 1).

• Régimen mieloablativo: presenta una mayor mielosupresión para erradicar todas las células madre de la médula ósea.
• Régimen de intensidad reducida: presentan menor mielosupresión, es reversible y busca causar una citopenia mínima pero una linfopenia significativa.

En estos esquemas busulfán se combina con otros agentes citostáticos como ciclofosfamida, etopósido, fludarabina o melfalán.

Tabla 1. Esquemas de dosificación inicial de busulfán

En régimen mieloablativo se administra durante 4 días, el de intensidad reducida puede ser administrado en 3 - 4 días

2. Características farmacocinéticas

La monitorización farmacocinética de busulfán se justifica porque presenta una elevada variabilidad inter-individual, especialmente en niños muy pequeños y recién nacidos. Dicha variabilidad se reduce significativamente con la administración intravenosa respecto a la oral, pero sigue siendo del 30% en el aclaramiento del fármaco, y las toxicidades relacionadas con el tratamiento, incluida la toxicidad del SNC y la enfermedad veno-oclusiva, persisten cuando se utilizan a dosis altas.

Busulfán presenta una cinética compleja, que incluyen procesos enzimáticos y no enzimáticos, con presencia de polimorfismos y se utilizan a dosis altas en combinación con otros fármacos con los cuales pueden presentarse interacciones farmacológicas.

Absorción. La absorción gastrointestinal de busufán tras su administración por vía oral, a pesar de su pobre solubilidad, es adecuada aunque presenta variabilidad. Tras la administración oral se observó una alta variabilidad interindividual tanto en la semivida de absorción como en AUC. Los niños mostraron una menor absorción, aunque no significativa, respecto a los adultos.

Después de administrar busulfán mediante perfusión intravenosa, se logra una disponibilidad inmediata y completa de la dosis.

Distribución. El volumen terminal de distribución aparente estuvo comprendido entre 0,62 y 0,85 L/kg, siendo mayor en niños que en adultos. Los valores de concentración de busulfán en el líquido cefalorraquídeo son equiparables a los de sangre aunque probablemente son insuficientes para una actividad antineoplásica, pero ello implica el riesgo de convulsiones cuando se utiliza a dosis altas. La unión reversible a proteínas plasmáticas fue de alrededor del 7%, mientras que la unión irreversible (a la albúmina, principalmente) fue del 32% aproximadamente.

Metabolismo y Excreción. El metabolismo de busulfán tiene lugar principalmente por conjugación con glutation (tanto de forma espontánea como mediante la glutation-S-transferasa). El conjugado con glutation es a continuación metabolizado por oxidación en el hígado. Se considera que ninguno de los metabolitos contribuye significativamente a la eficacia o a la toxicidad.

Presenta un aclaramiento plasmático total: entre 2,25 y 2,74 mL/minuto/kg y una semivida terminal: de 2,8 a 3,9 horas. Aproximadamente un 30% de la dosis administrada es excretada en la orina en 48 horas (el 1% como busulfán inalterado). La cantidad eliminada en heces es insignificante. La unión irreversible a proteínas puede explicar que la recuperación sea incompleta. No se excluye la contribución de los metabolitos de larga semivida.

3. Fuentes de variabilidad interindividual

3.1. Factores fisiopatológicos y poblaciones especiales

• Pacientes con insuficiencia hepática. Dado que busulfán es metabolizado por el hígado, la alteración de su funcionalidad puede modificar el comportamiento farmacocinético.
• Pacientes con insuficiencia renal. No se han llevado a cabo estudios en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, debido a que busulfán se excreta moderadamente en orina, no se recomienda realizar una modificación de la dosis en estos pacientes.
• La edad es un factor importante relacionado con la variabilidad de busulfán, los pacientes pediátricos presentan un mayor metabolismo que los adultos requiriendo dosis mayores para conseguir exposiciones similares. En la población pediátrica se ha establecido una variación continua del aclaramiento en un rango comprendido entre 2,52 a 3,97 ml/minuto/kg en niños de < de 6 meses hasta 17 años. La vida media terminal osciló en un rango de 2,24 a 2,5 h. La variabilidad inter e intraindividual en la concentración plasmática fue inferior al 20% y al 10%, respectivamente.
• Un estudio demostró que el peso corporal era la covariable predominante para explicar la variabilidad farmacocinética de busulfán en niños superior a la superficie corporal o edad. Por ello, en niños < 9 kg, una monitorización de busulfán para el ajuste de dosis, podría mejorar las concentraciones optimas alcanzadas en niños muy pequeños y recién nacidos.
• Pacientes de edad avanzada. Los pacientes mayores de 50 años de edad han sido tratados satisfactoriamente con busulfán sin ajuste de dosis. Sin embargo, del uso seguro de busulfán en pacientes mayores de 60 años solo se dispone de información limitada. Se debe usar la misma dosis para los pacientes de edad avanzada que para los adultos (< 50 años).
• La obesidad tiene un impacto en el aclaramiento de busulfán, los pacientes muy obesos (IMC > 35 kg/m$^2$) presentan menor aclaramiento plasmático que aquello con IMC normal. El ajuste a peso ideal puede corregir estas diferencias de eliminación.
• La enfermedad de base. El aclaramiento de busulfán es mayor en pacientes con enfermedades lisosomiales que en pacientes con enfermedades malignas. En pacientes con LNH tiene un aclaramiento menor que en los pacientes con LMC.

3.2. Diferenciación por sexo biológico

Aunque varios estudios farmacocinéticos han demostrado la influencia del sexo en el  Vd de busulfán, no hay recomendaciones de dosificación en función del sexo y la influencia no es clínicamente significativa.

3.3. Principales marcadores farmacogenéticos

Estudios muestran asociación de la exposición de busulfán y la presencia de diversos polimorfismos de los diferentes isoenzimas de glutation-S-transferasa (GSTA1, GSTM1, GSTP y GSTT1).

El GSTA1 es la forma mas activa del GST en humanos y la de mayor importancia en el metabolismo de busulfán, los pacientes GSTA1*A/B* tenían una eliminación mas lenta de busulfán que los pacientes GSTA1*A/*A.

3.4. Interacciones farmacocinéticas relevantes

• Metronidazol cetobemidona, antimicóticos azólicos (itraconazol, voriconazol, posaconazol) disminuyen el aclaramiento de busulfán, por lo que pueden aumentar la toxicidad de busulfán.
• Debido a que paracetamol disminuye el glutation disponible en la sangre y los tejidos, el aclaramiento de busulfán puede disminuir cuando ambos principios activos se administran de forma conjunta.
• Fármacos como fenitoína o benzodiazepinas se administran para la profilaxis de convulsiones por  busulfán. La fenitoína en pacientes que reciben altas dosis de busulfán aumentan el aclaramiento de busulfan, debido a la inducción de la glutatión-S-transferasa, mientras que no se ha notificado ninguna interacción cuando las benzodiazepinas como diazepam, clonazepam o lorazepam se han utilizado para prevenir las convulsiones con altas dosis de busulfán.

4. Monitorización farmacocinética (TDM)

Busulfán cumple criterios que justifican su monitorización farmacocinética: presenta una cinética compleja, se utiliza a dosis altas en esquemas con otros fármacos y presenta una elevada variabilidad farmacocinética interindividual, especialmente en niños y recién nacidos, siendo del 30% en el aclaramiento.

Por tanto, la monitorización farmacocinética de busulfán minimiza el síndrome de obstrucción sinoidal, así como la toxicidad del SNC, disminuye los índices de rechazo del injerto y reducir los tasas de recaída en determinadas situaciones.

La monitorización se ha asociado con una reducción en las tasas de hepatotoxicidad del 75% al 18% y una mejora en las tasas del injerto del 74 al 96%.

4.1. Individualización posológica

La dosis inicial de busulfán se basa en el peso o superficie corporal y las dosis posteriores se basan en la monitorización farmacocinética. Se recomienda repetir el TDM en caso de que el primer ajuste de dosis sea > 10% y en lactantes.

Intervalo terapéutico.

AUC$_{acumulado}$(mg/L*h) = AUC$_{0-24}$ (mg/L*h) x (numero de días de tratamiento)

Esquema mieloablativo:                             AUC$_{acumulado}$ =  85 – 95 (mg/L*h)

Esquema intensidad reducida:                   AUC$_{acumulado}$  = 60 – 70 (mg/L*h)

4.2. Tiempo de muestreo

En primer día se realiza la monitorización mediante AUC con el objetivo de ajustar la dosis de busulfán en los días siguientes del ciclo. Para calcular el AUC,  los tiempos de muestreo son: al final de infusión, a la 1, 2 ,3 h post-infusión

4.3. Métodos analíticos

Las técnicas analíticas disponibles para la monitorización de busulfán se basan en técnicas cromatográficas (HPLC, espectrometría de masas).

Actualmente hay disponible un inmunoanálisis homogéneo de aglutinación de nanopartículas para la determinación de busulfán en plasma (MyCare$^{TM}$ Oncology Busulfan; Saladax Biomedical). Esta aglutinación se mide mediante analizadores de química clínica automatizados.

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